世界卫生组织《结核病整合指南模块5：儿童和青少年结核病管理》解读

樊丽超 焦伟伟 吴浩宇 申阿东 陈禹

儿童及青少年结核病逐渐成为全球健康议题的重中之重。每年至少有110万例儿童及15岁以下青少年罹患结核病，占全球所有结核病患者的11%，2020年仅有399 000例(36.5%)通报给国家结核病防治规划(National Tuberculosis Control Programme，NTP)。按照2018—2022年联合国高级别会议(UNHLM)里程碑目标，截止到2021年底，只有54%(190万例)儿童结核病患者得到了妥善的治疗(目标350万例)和15%(1.7万例)儿童耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)患者接受了对症治疗(目标11.5万例)[1]。长期以来，全球对于儿童及青少年结核病的诊断、治疗、关怀和管理缺乏系统的循证指南。

2022年3月21日，世界卫生组织(Word Health Organization，WHO)发布了WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis.Module5:managementoftuberculosisinchildrenandadolescents[2](简称《2022年版指南》)，以取代2014年发布的第二版Guidancefornationaltuberculosisprogrammesonthemanagementoftuberculosisinchildren[3]提出的相关指南性建议。《2022年版指南》基于最新循证医学证据对儿童和青少年结核病管理加以规范，并重点更新了儿童和青少年结核病启用Xpert Ultra作为初始诊断及利福平耐药检测工具，启用整合的治疗决策路径，非重症患儿启用疗程4个月的治疗方案，在6周岁以下MDR/RR-TB患儿中可启用含贝达喹啉的治疗方案，在3周岁以下MDR/RR-TB患儿中可启用含德拉马尼的治疗方案，结核性脑膜炎可启用疗程6个月的强化治疗备选方案(6H-R-Z-Eto；H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，Eto：乙硫异烟胺)，启用向基层下沉的非中心化的结核病关怀模式和家庭为核心的整合的结核病关怀模式等8项内容。笔者现对《2022年版指南》进行介绍，并对其8个更新要点加以解读，旨在基于循证依据为我国儿童和青少年结核病诊疗领域同道提供参考。

一、《2022年版指南》的总体思路和制定过程

《2022年版指南》目标是向政策制定者和临床提供关于儿童和青少年结核病管理的循证建议，其支持在有结核感染风险的儿童和青少年中开展预防性干预措施；使用有效的护理模式改善结核病患儿的发现和治疗；与全球目标相一致地降低儿童和青少年结核病相关的发病率和死亡率，包括可持续发展目标、WHO终止结核病策略和联合国大会防治结核病问题高级别会议政治宣言。《2022年版指南》在确定更新范围的过程中，参照了WHO于2018年提出的儿童和青少年个体结核感染、疾病发展及与连续护理阶段路径图，并以此作为分析框架。该路径包括儿童和青少年从接触传染性结核病患者开始，到随后的结核分枝杆菌感染，直至其中一些个体发展为结核病等多个环节[4]。每个环节所涉及的多个步骤都需要提供相应的循证干预措施，以预防和减少儿童和青少年结核病的传播，早期和准确诊断，并优化药物敏感结核病患儿或耐药结核病患儿的治疗手段。此外，《2022年版指南》更新范围也纳入了儿童和青少年的家庭友好型服务，以提升获得高质量护理的机会。

《2022年版指南》中关注的人群为儿童和青少年，儿童指10岁以下人群，青少年指10～19岁(含19岁)人群。指南的制定过程承袭了 WHO 指南严谨的循证过程，通过对一系列已经发表的儿童和青少年结核病诊治的相关文献数据进行荟萃分析，由WHO召集的指南指导小组审慎地采用国际证据推荐分级的评估、制定与评价方法，对所有新获得符合条件的不同年龄组的临床试验和真实世界研究的数据进行评估和汇总，提出最终的推荐建议。

二、《2022年版指南》重要更新和建议内容

与2014年版指南相比，《2022年版指南》有了众多更新。这些更新包括：基于PICO (Population, Intervention, Comparator and Outcomes)原则参考相关的新证据给出新建议；纳入自2014年起WHO发布的其他结核病指南中与儿童和青少年相关的建议；延续原指南中仍具有实用性的部分建议。笔者重点对指南制定小组会议中提出的8项新推荐建议及相关的循证依据进行解读。

1.诊断方法：(1)对于具有肺结核体征和症状的患儿，应使用Xpert Ultra进行结核病的初始诊断和利福平的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，检测样本包括痰液、鼻咽抽吸物、胃液或粪便，而不是涂片镜检/培养和表型药敏试验(更新建议：强烈建议；粪便和胃液检测准确性的证据确定性中等；痰液检测准确性的证据确定性较低；鼻咽抽吸物检测准确性的证据确定性非常低)。(2)在医疗机构就诊的疑似肺结核患儿中，综合治疗决策路径可用于诊断肺结核(新建议：中等、条件性推荐、证据确定性非常低)。

2.治疗方案：(1)对于3个月至16岁的儿童和青少年患者，应使用4个月治疗方案[2H-R-Z(E)/2H-R；其中，H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇]治疗非重症肺结核(新建议：强推荐，证据确定性中等)。(2)对于6岁以下的MDR/RR-TB患者，可以使用含贝达喹啉的全口服治疗方案(新建议：条件性推荐，证据确定性非常低)。(3)对于3岁以下的MDR/RR-TB患者，德拉马尼可作为长期治疗方案的一部分(新建议：条件性推荐，证据确定性非常低)。(4)在细菌学或临床确诊为药物敏感结核性脑膜炎的儿童和青少年患者中，6个月强化方案[6H-R-Z-Eto；其中，Eto：乙硫异烟胺]可作为12个月方案[2H-R-Z-E/10H-R]的替代方案(新建议：条件性推荐，证据确定性非常低)。

3.关怀模式：(1)在结核病高负担环境中，可以启用向基层下沉的非中心化的结核病关怀模式。可用于有结核病体征和症状的儿童和青少年患者和(或)有结核病暴露风险者(新建议：条件性推荐，证据确定性非常低)。该建议是指加强高级别专门儿童结核病卫生服务体系外围的关怀，包括接近于社区范围的儿童和青少年结核病服务。特别是对那些难以获得现有专科服务和(或)结核病高流行地区的儿童，应优先启用。(2)除专门儿童结核病服务用于发现儿童结核病及给予感染者预防性治疗外，以家庭为核心的整合的结核病关怀模式可用于有结核病体征和症状的儿童和青少年患者和(或)有结核病暴露风险者(新建议：条件性推荐，证据确定性非常低)。该建议作为标准结核病服务的额外选择，比如可以与其他方案或一般性保健服务进行部分整合。

三、PICO问题和循证证据

问题的提出来自于WHO全球结核病规划项目向遏制结核病伙伴关系儿童和青少年结核病工作组的核心团队对指南更新主题的询问。WHO指南指导小组于2020年7月开始呼吁相关团体共享这些主题的数据。2020年9月至2021年10月定期召开会议沟通，起草新指南的范围，审查初步证据，并为预备性网络研讨会和指南制定小组会议做准备。指导原则修订的计划提案于2020年12月提交WHO指导原则审查委员会，2021年1月修订后获得最终批准。

在2021年2—5月期间，指南制定小组成员、系统评审员和WHO指南指导小组举行了4次在线研讨会，讨论各种证据审查的范围、PICO问题、结局评分、数据收集和统计分析计划。指南制定小组随后于2021年5—6月举行会议，安排指南制定小组的一个亚组和致力于治疗决策算法的证据审查员完成了其他的工作，以开发新的治疗决策算法，并通过电子邮件和在线会议讨论工作进展。此外，还举行了两次WHO专家咨询会，作为指南制定小组会议的后续行动。2021年9月21日召开了一次关于胸内结核病分类的会议，2021年10月26—27日召开了第二次关于贝达喹啉、德拉马尼和短期强化结核性脑膜炎治疗方案的会议。经过上述过程，《2022年版指南》提出了基于儿童和青少年结核病诊治流程下的诊断策略、药物敏感结核病诊治、耐药结核病新药治疗、结核性脑膜炎治疗及患者护理管理模式等问题，并给出了相关循证医学证据。

(一)儿童结核病诊断方法的循证证据

1.在医疗机构就诊的10岁以下疑似肺结核患儿中使用综合治疗决策路径诊断肺结核的循证证据：为了开发在不同条件下均有很好适用性的综合治疗决策路径/算法，指南制定小组进行了个体参与者数据集(individual patient data，IPD)荟萃分析。2021年2月要求研究者提供数据，IPD的数据来自一组不同地理区域的结核病高负担国家的几项研究，参照Union Desk Guide算法评价了这些算法的敏感度和特异度。为了充分利用现有数据比较这些算法在不同设置下的性能，对缺失变量进行了插补，压缩了变量的异构定义，并对算法或评分进行了轻微修改，以便能够使用IPD中可用的变量。共纳入14项(包括5494条记录，其中4811条纳入IPD分析)来自13个国家[包括12个结核病、MTB/HIV双重感染和(或)MDR-TB高负担国家]的研究。该建议纳入的荟萃分析队列人群的年龄中位数(四分位数)为26.0(13.4，58.3)个月；38%的研究对象患有结核病，其中，30%经细菌学证实；20%的研究对象感染HIV；14%的研究对象患有重度急性营养不良(severe acute malnutrition，SAM)。

研究确定了7种现行的算法或评分系统进行评价，将每种算法/评分的敏感度和特异度的合并估计值与构成10岁以下儿童、HIV感染儿童、SAM儿童和1岁以下儿童参考标准的标准护理算法(Union Desk Guide算法)进行比较。对于10岁以下儿童的总体人群，7种算法或评分系统的合并敏感度范围为16%(Marais等的标准)至95%(Gunasekera 等的算法)，而合并特异度范围为9%(Gunasekera等的算法)至89%(Marais等的标准)。指南制定小组综合评估后认为，现有证据不适合支持任何特定算法的建议，而是决定对治疗决策的使用提出一般建议。同时，指南制定小组也提及，应尽可能使用WHO推荐的快速检测方法联合适当的儿童患者标本(包括粪便、鼻咽抽吸物、诱导痰、痰液或胃液)进行细菌学确认，作为综合治疗决策路径的一部分。

2.与微生物学/复合参考标准相比，10岁以下儿童使用胃液或粪便标本进行Xpert Ultra诊断肺结核和利福平耐药的循证证据：指南制定小组于 2021年1月进行了系统的文献检索。本次更新特别关注Xpert Ultra在胃液标本和粪便标本中诊断10岁以下儿童结核病和利福平耐药的准确性。确定了9项评价Xpert Ultra在儿童胃液和(或)粪便标本中诊断准确性的研究。对于荟萃分析，6项研究(653例受试者)提供了胃液标本的数据，6项研究(1278例受试者)提供了粪便标本的数据。该综述发现，相对于微生物参考标准，胃液标本Xpert Ultra 在0～9岁儿童中检测的敏感度为64%，特异度为95%。对于粪便，Xpert Ultra在0～9岁儿童中检测的敏感度为53%，特异度为98%。两种标本类型相对于复合参比标准的敏感度估计值均较低，阳性检测结果可准确确定结核病患者，但阴性检测结果不能排除结核病。没有研究评价Xpert Ultra使用胃液或粪便标本检测利福平耐药性的诊断准确性，与使用Xpert Ultra诊断利福平耐药性相关的结论是基于2020年快速诊断指南评估的成人数据得出。

4项研究(259例受试者，其中9例结核病患者)分析了使用Xpert Ultra检测SAM患儿胃液的效能；3项研究(428例参与者，其中19例结核病患者)分析了使用Xpert Ultra检测SAM患儿粪便标本的效能。对SAM患儿粪便样本进行Xpert Ultra检测研究的荟萃分析显示，其检测准确性与总体分析相似(敏感度为63.2%，特异度为98.5%)。由于数据不足，无法对患儿胃抽吸物使用Xpert Ultra检测的效能进行荟萃分析；同时，由于缺乏数据，亦无法对HIV感染儿童的粪便或胃抽吸物样本使用Xpert Ultra检测的效能进行荟萃分析。

基于年龄别的荟萃分析显示，对于1岁以下儿童的胃液标本，Xpert Ultra检测的合并敏感度和特异度分别为67.3%(95%CI：43.5%～84.6%)和94.0%(95%CI：84.7%～97.8%)(5项研究，182例参与者；敏感度证据确定性低，特异度证据确定性中等)；对于1～4岁儿童的胃液标本，Xpert Ultra检测的合并敏感度和特异度分别为71.5%(95%CI：40.0%～90.4%)和94.0%(95%CI：73.8%～98.9%)(4项研究，327例参与者，证据确定性低)；对于1岁以下儿童的粪便标本，Xpert Ultra检测的合并敏感度和特异度分别为65.2%(95%CI：33.7%～87.3%)和96.2%(95%CI：88.9%～98.7%)(4项研究，295例参与者；敏感度证据确定性非常低，特异度证据确定性中等)；对于1～4岁儿童的粪便标本，Xpert Ultra检测的合并敏感度和特异度分别为43.3%(95%CI：27.1%～61.2%)和97.1%(95%CI：74.8%～99.7%)(3项研究，331例参与者；敏感度证据确定性非常低，特异度证据确定性低)。两种样本涉及的研究对象数量较少，限制了估计值精确度的置信度。

(二)缩短儿童和青少年非重症结核病治疗疗程的循证证据

大多数儿童结核病的严重程度低于成人，较短疗程的治疗方案可能实现有效治疗，但迄今为止缺乏确凿的证据。较短疗程的治疗方案可降低医疗服务支出成本，潜在毒性较小，降低HIV感染儿童发生药物间相互作用的风险，并提高治疗依从性。针对药物敏感结核病和耐药结核病患儿的疗程更短，以及更安全和有效的治疗方案可为结核病患儿及其家庭带来获益。近期完成的一项儿童和青少年药物敏感结核病短程治疗试验的新证据为该问题提供了很好的解答。

SHINE研究(Shorter Treatment for Minimal Tuberculosis in Children)是目前首个大型的评价非严重药物敏感结核病患儿治疗持续时间的Ⅲ期临床试验。SHINE研究是一项多中心、开放标签、平行组、非劣效性、随机、对照、双臂研究，比较了16岁以下典型非重症结核病患儿的4个月(16周)治疗方案与标准6个月(24周)治疗方案的结局。研究对象接受利福平、异烟肼、吡嗪酰胺联合或不联合乙胺丁醇治疗，采用适合儿童的推荐剂量。研究主要疗效终点包括治疗失败(包括超出治疗时间、治疗药物变化或因疑似治疗失败而重新开始治疗)、治疗期间失访、72周随访期间结核病复发或死亡(从随机化开始)的复合终点，不包括未达到16周随访的患儿(改良意向治疗)。主要疗效结局的非劣效性界值为6%，主要安全性结局为结核病治疗期间记录的3～5级不良事件。

SHINE研究入组标准为：(1)年龄<16岁；(2)体质量≥3 kg；(3)无已知耐药性；(4)胃液或其他呼吸道标本涂片阴性(允许GeneXpert MTB/RIF检测阳性，利福平敏感)；(5)临床医师决定采用标准一线抗结核方案治疗；(6)过去2年未接受抗结核治疗；(7)已知HIV感染状态(阳性或阴性)。研究共纳入2016年7月至2018年7月期间1204例非重症结核病患儿(外周淋巴结结核或呼吸系统结核，包括不复杂的胸内淋巴结病，局限于1个肺叶，无空洞，无明显气道阻塞症状，无并发胸腔积液，无粟粒性结核)。入组研究对象的年龄中位数(四分位数)为3.5岁(2个月，15岁)，52%为男性，11%为HIV感染，14%为细菌学证实的结核病。到72周时仍留在试验组(16周方案组)和对照组(24周方案组)的比例分别为95%和94%。16周方案组和24周方案组分别有16例(2.8%)和18例(3.1%)研究对象达到主要疗效终点(治疗失败)，未调整的差异为-0.3%(95%CI：-2.3%～1.6%)。97.1%接受16周方案的受试者和96.9%接受24周方案的受试者治疗成功[相对危险度(RR)为1.00(95%CI：0.98～1.02)]。在958例(80%)基线结核病患儿中，发现16周方案组不劣于24周方案组，且在意向性分析、符合方案分析及关键二次分析中，结果一致。

16周方案组共有7.8%的研究对象发生3～5级不良事件，而24周方案组为8.0%(RR=0.98，95%CI：0.67～1.44)。在95例(8%)研究对象中发生了115起治疗期间≥3级的不良事件，16周方案组有47例(8%)，24周方案组有48例(8%)；双臂试验中共发生115起不良事件，最常见的是肺炎或其他胸部感染(29起，25%)或肝损伤(11起，10%)。有17例研究对象发生的3级或4级不良事件可能与试验药物相关，所有不良事件均发生在治疗的前8周。共有128例HIV感染患儿入组SHINE研究，其中，65例(11%)纳入16周方案组，62例(10%)纳入24周方案组。入组时，16周方案组和24周方案组分别有49%和43%的HIV感染患儿正在接受抗逆转录病毒治疗。在HIV感染亚组分析中，16周方案非劣效于24周方案。

指南制定小组将胸部X线摄影检查确定为评价胸内疾病严重程度的关键工具。但在部分地区胸部X线摄影检查的自付费用对结核病诊断和合格儿童和青少年肺结核患者获得较短治疗方案构成了潜在障碍。在SHINE研究中，GeneXpert MTB/RIF检测阳性但痰涂片阴性的患儿有资格入选，这一点在临床工作中可以作为参考。同时，对于4个月的短程方案，在治疗完成时应对患儿进行监测，还应进行适当的随访，以避免不良结局的发生。

(三)MDR/RR-TB治疗的循证证据

1.在 6岁以下MDR/RR-TB患儿中使用含贝达喹啉的全口服治疗方案的循证证据：目前，贝达喹啉用于6岁以下肺结核患儿的经验有限，但其用于青少年患者、肺外结核患者和合并HIV感染的肺结核患者的经验正在增加。早期关于较长治疗方案组成的建议指出，贝达喹啉也可以纳入6～17岁肺结核患者的治疗方案中，含贝达喹啉的全口服治疗方案也有条件地推荐用于符合条件的6岁及以上儿童和青少年肺结核患者。

适用于儿童肺结核患者应用贝达喹啉治疗的建议是基于成人疗效数据，并结合6～17岁儿童肺结核患者Ⅱ期临床试验的药代动力学和安全性数据外推给出的。然而，由于缺乏证据(尤其是关于药代动力学、安全性和耐受性的证据)，既往不可能提出将贝达喹啉用于6岁以下儿童肺结核患者治疗的建议。为了回答关于贝达喹啉是否适合用于6岁以下儿童肺结核患者治疗的问题，指南制定小组审查了两项Ⅱ期临床试验(TMC207-C211和IMPAACT P1108)的数据。TMC207-C211是一项Ⅱ期、开放性、单臂研究，旨在评估贝达喹啉联合MDR-TB背景治疗方案治疗0～17岁经细菌学证实或临床诊断的耐多药肺结核患儿的药代动力学、安全性、耐受性和杀菌活性。IMPAACT P1108是一项Ⅰ/Ⅱ期用药剂量探索和治疗方案改良的年龄减量研究，旨在评估贝达喹啉联合优化的个体化MDR-TB治疗方案治疗临床诊断或确诊肺结核或部分形式的肺外耐多药结核病(如外周淋巴结结核、腹腔结核、粟粒性结核)患儿的药代动力学、安全性和耐受性。

贝达喹啉药代动力学和安全性数据的审查主要依赖于IMPAACT P1108的研究数据。尽管用于审查的中期数据的样本量较小(12例)，但指南制定小组得出结论，在0～6岁儿童中，贝达喹啉心脏安全性与成人中无差异。研究中几乎所有研究对象同时接受氯法齐明治疗，无QT间期延长>60 ms者，3例(27%，3/11)研究对象QT间期延长30～60 ms，无心脏相关严重不良事件发生。两项研究的群体药代动力学模型表明，在接受贝达喹啉治疗的大多数儿童患者中可达到在成人中观察到的药物暴露量，但可能需要根据儿童的年龄和体质量进行一定的剂量调整。此外，《2022年版指南》对MDR/RR-TB患儿IPD进行了描述性分析(来自全球的24 231条记录，大多数来自印度和南非)。分析纳入了40例接受贝达喹啉治疗的6岁以下儿童结核病患者和68例6～12岁儿童结核病患者。在匹配分析中，贝达喹啉的使用与更短的治疗时间呈明显相关。接受全口服治疗方案的6岁以下儿童结核病患者与未接受者在治疗成功结局方面无明显差异(治疗成功率分别为89%和97%，P=0.900)。该数据异质性较高，需要谨慎进行分析。

目前，关于儿童友好型贝达喹啉剂型(20 mg片剂)正在<6岁的儿童肺结核患者中进行研究，间接生物等效性试验表明，两种剂量型片剂具有相同的生物利用度，在相同的总剂量下可互换使用。贝达喹啉压碎研究的结果也显示，混悬于水中的贝达喹啉片剂的生物利用度与整片吞服的片剂的生物利用度相同。

在一定条件下去除贝达喹啉使用的年龄限制，意味着所有年龄的确诊MDR/RR-TB且无氟喹诺酮类药物耐药的儿童患者均可接受短程全口服的治疗方案。贝达喹啉20 mg剂型已被纳入2021年10月发布的第8版WHO儿童基本医学列表[5]。如果无法获得20 mg贝达喹啉制剂，可以使用溶解在水中的粉碎的100 mg制剂对年龄较小的儿童患者给药，不会影响其生物利用度。

2.在3岁以下MDR/RR-TB儿童患者中使用含德拉马尼的全口服治疗方案的循证证据：为了回答关于德拉马尼用于3岁以下儿童肺结核患者的问题，指南制定小组审查了一项Ⅰ期、开放性、年龄减量试验的数据，该试验旨在评估使用最佳背景方案治疗的MDR/RR-TB儿童患者中，德拉马尼每日2次给药，持续10 d的药代动力学、安全性和耐受性(方案242-12-232和相应的开放性扩展研究方案242-12-233)。对队列1(年龄12～17岁)、队列2(年龄6～11岁)、队列3(年龄3～5岁)和队列4(年龄0～2岁)中两种方案的35个数据进行了审查。0～2岁年龄组的暴露量低于3岁及以上儿童，需要使用建模/模拟方法进行给药。在0～2岁儿童中未观察到不同于成人报告的心脏安全性问题，药效学模拟显示，即使使用更高剂量达到与成人相当的药物暴露量，3岁以下儿童也不太可能出现有临床意义的QT间期变化(即延长)。

在德拉马尼的说明书中，将其对成人和儿童的中枢神经系统影响(感觉异常、震颤、焦虑、抑郁和失眠)列为该药品重要的潜在安全性问题。2021年3月，研究申办方发布了一份意向声明，将幻觉纳入不良反应中。这种新的安全性问题在儿童中更为普遍，14例2～16岁的儿童结核病患者报告了15例次相关的不良事件，7例儿童同时接受环丝氨酸治疗。

除试验数据外，同样对儿童耐药结核病IPD数据进行了描述性分析，但数据中仅有7例接受德拉马尼治疗的3岁以下患儿、14例3～6岁患儿和69例 6～12岁患儿。21例6岁以下患儿均治疗成功，但样本量不足以进行匹配分析。

(四)在药物敏感结核性脑膜炎儿童和青少年患者中使用6个月强化治疗方案作为替代方案的循证证据

感染结核分枝杆菌后，幼儿进展为重症的风险很高，其中最严重的疾病为结核性脑膜炎。结核性脑膜炎发病高峰年龄为2～4岁，高达15%的儿童结核病可能表现为结核性脑膜炎，结核分枝杆菌感染是细菌性脑膜炎的主要原因[6]。结核性脑膜炎与患儿死亡率和发病率明显相关。在2014年发表的系统综述和荟萃分析中，0～14岁结核性脑膜炎患儿的死亡风险估计为19.3%，结核性脑膜炎存活者中发生神经系统后遗症的风险估计为36.7%。即使在没有严重神经系统后遗症的患儿中，注意力缺陷和行为障碍也很常见，给其家庭和社会带来了极大的人力和经济负担。WHO目前推荐的结核性脑膜炎治疗方案为12个月疗程，包括前2个月每日给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，随后10个月每日给予异烟肼和利福平(2H-R-Z-E/10H-R)。

为得出关于儿童和青少年结核性脑膜炎治疗的建议，指南制定小组进行了系统综述和荟萃分析，以比较短程治疗方案与当前WHO推荐的12个月方案的有效性，主要干预组使用的是目前在南非使用的方案。5篇研究符合系统综述的入选标准，2个未发表的队列研究符合入选条件，总共确定了4项干预方案研究(3项已发表，1项未发表)和3项对照方案研究(2项已发表，1项未发表)。共有837例结核性脑膜炎患儿接受了干预方案，年龄中位数范围为2.3～5.5岁(年龄范围为2个月至15岁)。在接受对照方案治疗的282例患儿中，欧洲研究的年龄中位数为3.3岁，而印度研究未报告年龄汇总数据。

在干预方案的研究中，0.0%～9.6%的患儿在6个月内死亡；大多数死亡发生在入院早期，主要涉及基线时诊断为Ⅲ期的患儿。在对照方案(即标准治疗方案)研究中，7.1%～30.0%的患儿死亡。在其中一项研究中，第3阶段的诊断率与死亡率的相关性最强，尽管未报告阶段特异性结局数据。在一项随机效应荟萃分析中，接受干预和对照方案的儿童和青少年结核性脑膜炎患者的死亡合并比例分别为6.0%(95%CI：2.0%～13.0%)和24.0%(95%CI：18.0%～32.0%)；治疗成功率在干预方案研究中的随机效应合并比例为78.5%～100.0%，在对照方案研究中的随机效应合并比例为70%～85.7%。不同研究对神经系统后遗症的定义和评估不同。在接受干预方案治疗的结核性脑膜炎患儿中，50.0%～66.7%有神经系统后遗症，多归类为轻度；其中，绝大多数是在Ⅱ期或Ⅲ期诊断的患儿中。在接受对照方案治疗的结核性脑膜炎患儿中，31.9%～50.0%有神经系统后遗症。在印度的一项对照药物治疗方案研究中，29例结核性脑膜炎患儿中有17例(58.6%)被归类为轻度。干预方案和对照方案存活者中，发生神经系统后遗症的随机效应合并比例分别为66.0%(95%CI：55.0%～75.0%)和36.0%(95%CI：30.0%～43.0%)。

基于所纳入研究均为观察性研究，偏倚风险非常严重，治疗方案之间存在严重或非常严重的不一致，以及非常严重的间接性，认为所有结局的证据确定性非常低。指南制定小组基于以上分析，认为整体的数据确定性非常低，短程方案的可行性取决于获得医疗服务环境、接受度、儿童剂型药物可及性等因素，仅进行条件性推荐。

四、总结

采取有效措施解决全球儿童及青少年结核病疫情是实现WHO终止结核病策略和联合国可持续发展目标的关键组成。WHO发布的《2022版指南》全面系统地给出了关于对儿童和青少年结核病筛查、预防、诊断、治疗、关怀模式等的建议。笔者认为，学习借鉴国际指南的同时，要结合我国儿童和青少年结核病诊疗现状及现有的研究数据综合分析；同时，应积极开展基于我国儿童和青少年结核病患者的队列研究，善于从真实世界数据和临床实践中获得循证依据，以制定适合我国儿童和青少年结核病诊疗管理模式的指南。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献樊丽超：起草文章、行政/技术/材料支持、支持性贡献；焦伟伟：起草文章；吴浩宇：起草文章、支持性贡献；申阿东：酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导、支持性贡献；陈禹：酝酿和设计实验、起草文章、对文章的知识性内容作批评性审阅、指导、支持性贡献