基于脾胃 肠道菌群探讨孤独症谱系障碍的病因病机*

杨 琨 罗亚楠 黄雪杰 杨竹青 刘 前 孙民朋 侯俊林

（1.河南中医药大学第二临床医学院，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450046）

孤独症谱系障碍（Autism spect rum disor der，ASD）是以社交障碍、重复刻板行为和狭隘兴趣为主要特征的慢性的、持续终生的神经发育障碍疾病。近年来，ASD患病率呈上升趋势，2018年美国对8岁以下的儿童进行监测，患病率达1/59[1]。在我国，2006年—2015年ASD患病率为3.51‰[2]。由于目前尚无药物有明确疗效，而多数未尽早治疗的患儿预后不佳，给家庭及社会带来沉重负担。ASD确切的病因和发病机制迄今未明，但越来越多的证据表明，脾胃功能紊乱和肠道菌群失调与这一疾病的发生有密切联系。

1 肠道菌群与ASD的关系

肠道菌群在人体中形成了一个庞大而复杂的微生态系统，它们之间的动态平衡对机体营养吸收、能量供应、物质代谢以及神经发育方面都起到重要的作用。肠道菌群对于中枢神经系统的影响主要基于“微生物-肠-脑轴”（Microbiota-gut-brain axis，MGBA），通过内分泌、免疫学信号与神经传导等方面来实现[3]。肠道菌群的结构和数量改变可以通过改变免疫状态及产生炎症反应，影响社会行为表现。例如De Theije等[4]发现厚壁菌门和拟杆菌门数目显著增加的子代小鼠可产生类似ASD的行为，这说明肠道菌群结构改变会影响子代小鼠中枢神经系统的发育。而肠道菌群的某些代谢产物，如短链脂肪酸、5-羟色胺（5-hydr oxytrypt amine，5-HT）则可以通过血脑屏障影响神经发育[5，6]。例如Adams等[7]在调查中发现ASD儿童粪便中短链脂肪酸水平较正常儿童降低；另有研究[8]发现，5-HT转运体基因发生变异时，ASD患儿外周5-HT增多，不能即时利用则会影响大脑发育，出现行为重复、动作刻板或迟缓、便秘等类似ASD的表现。

2 脾胃功能低下与ASD的关系

ASD的病机为先天不足，肾气不充，后天失养，脾失健运，而致髓海失养[9]。小儿生长发育迅速，对水谷精微的需求比较旺盛，更突显出脾胃功能在ASD患儿发病过程中的重要性。同时，ASD患儿常伴有一系列胃肠道功能紊乱的相关症状，出现食物不耐受、便秘、腹痛、腹胀、恶心呕吐等临床表现，亦与脾胃关系密切。因此，脾胃功能低下在ASD的发病过程当中起到重要作用。

2.1 脾虚生痰 蒙蔽心窍 脾主运化水饮，生理状态下，脾能将水饮化为津液，并将其吸收、转输至全身脏腑、四肢百骸以发挥滋润濡养作用。脾虚失运，津液聚集则生痰湿，正如《素问·至真要大论》所说：“诸湿肿满，皆属于脾”。痰饮形成，则可流窜全身。痰为浊邪，心窍清净，痰液蒙蔽心窍则常出现心神失用的表现。《灵枢·邪客》：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也”。心主神功能失常，可导致精神意识、心理活动的异常，出现面部表情平淡、反应迟钝、不愿交际、自我封闭等ASD患儿社交障碍的症状[10]。

2.2 脾虚失运 脑神混乱 “人始生，先成精，精成而脑髓生”。脑髓化生于精气并产生于胚胎早期，精气足则充养脑髓，脑髓充盈，脑神清灵，则主司感觉运动功能正常；精气虚则脑髓失养，脑神混乱，则导致运动功能失常。临床上患儿运动功能失常可出现重复蹦跳、用同一种方式做事以及必须同一路线到达目的地等行为。《灵枢·决气》曰：“谷入气满，淖泽注于骨，骨属屈伸，泄泽补益脑髓”，脾胃运化水谷，升清降浊以充养脑髓，髓海充则脑主元神功能正常。若脾胃虚弱，运化功能低下，精微化生不足，同时升清降浊功能失衡，升清无力，精微不能上升于脑窍，则影响脑的功能。另外周志杰[11]还认为患儿脾胃升降失常，津液运化失司，水湿内停，痰浊内生，阻滞气机，气滞血瘀，脑络瘀阻，失于濡养，也会导致元神昏乱而发病。

2.3 脾虚乏源 功能低下 《素问·灵兰秘典论》曰：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”。饮食物经脾胃运化为水谷精微而荣养全身。《素问·生气通天论》中指出了饮食偏嗜于酸苦甘辛咸对机体造成的影响：“味过于酸，肝气以津，脾气乃绝；味过于咸，大骨气劳，短肌，心气抑；味过于甘，心气喘满，色黑，肾气不衡；味过于苦，脾气不濡，胃气乃厚；味过于辛，筋脉沮弛，精神乃央”。这提示了五味偏嗜会通过影响脏腑气血阴阳的盛衰，进一步影响整个机体。Buie T 等[12]通过临床研究发现，挑食是许多ASD儿童存在的最常见的饮食行为。与同年龄段健康儿童相比，ASD患儿进食谱狭窄，并且对蔬菜、水果、奶制品、蛋类、淀粉类、饮品的摄入明显偏少[13]。患儿在饮食方面的狭隘兴趣导致水谷摄入不足，更加损伤脾胃功能，致使脾胃功能低下，加重在饮食物方面的单一选择。

3 脾胃功能紊乱和肠道菌群失调相互影响共同诱发ASD

若脾胃功能长期低下，诸多消化系统症状如腹泻、腹胀、便秘等随之产生。这容易导致肠道菌群的平衡被打破，菌群比例失调，例如肠道微生物及其代谢物引发免疫球蛋白E 介导的过敏反应，可增加肠内5-HT 水平致多巴胺活性下调，使社交行为减弱和重复行为增加[14]。反之，肠道菌群可以通过影响迷走神经中的神经信号来改变味觉反应，从而影响其宿主的进食模式，导致患儿饮食谱中食物种类受限及进食量不足，而营养摄入不足及不均衡则进一步导致脾胃功能紊乱[15]。

综上，ASD目前虽无明确的发病原因，但大量证据表明其与肠道菌群密切相关。本文基于脾胃-肠道菌群探讨ASD的病因病机，认为脾胃与ASD、肠道菌群与ASD都存在密切的关系，二者相互影响，在ASD的发病过程中起到关键作用。因此，ASD的临床治疗或可从调理脾胃、调节肠道菌群入手。