中西医药物干预糖尿病前期的研究进展

王彬言 张珊珊

（1.山东中医药大学中医学院硕士研究生2018级，山东 济南 250000；2.山东省中医院内分泌科，山东 济南 250000）

糖尿病前期又称糖调节受损（Impaired glucose regulation，IGR），主要包含糖耐量减低（Impaired glucose tolerance，IGT）、空腹血糖受损（Impaired fasting glucose，IFG）及二者共存3种类型，是介于正常血糖与糖尿病之间的中间高血糖状态。由于糖尿病病程漫长、医疗资源消耗多，且目前尚无治愈方法，通过干预糖尿病前期这一正常人进展为糖尿病过程中所必经的中间状态来预防或延缓糖尿病的发生已经成为共识。

现阶段，对糖尿病前期进行的干预措施包括生活方式干预、药物干预和心理干预、综合强化干预等多种手段，其中生活方式干预和药物干预是最为直接有效的。生活方式干预作为基石，应贯穿对糖尿病前期干预的始终，药物干预则需要考虑患者进展为糖尿病的风险、健康需求、经济和医疗条件等多项因素。但改变一个人几十年习惯的生活方式并非易事，长期坚持更为困难。研究[1]表明，受生活方式干预的依从性较差等原因的影响，随着时间的延长，单纯的生活方式干预所起到的作用会逐步降低。由此，药物干预手段的重要性正逐步提高，国内外相关指南均建议糖尿病前期患者在强化生活方式干预效果不佳且合并其他危险因素时可以考虑加用药物干预。

1 西医药物干预

1.1 阿卡波糖 阿卡波糖是一类常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂。α-葡萄糖苷酶抑制剂能通过竞争性抑制小肠绒毛黏膜细胞刷状缘的α-葡萄糖苷酶，例如麦芽糖酶、蔗糖酶等酶类，来抑制麦芽糖、蔗糖、淀粉等糖类化合物分解为葡萄糖，从而达到减少葡萄糖的生成和吸收，降低餐后血糖的作用。餐后血糖的降低减少了高血糖对胰腺的刺激，间接保护了胰腺功能，并预防或延缓了由高血糖引发的相关并发症的发生和发展。目前常用的α-糖苷酶抑制剂除了阿卡波糖还有伏格列波糖和米格列醇，其中阿卡波糖应用于糖尿病前期的有效性和安全性证据较为充分。阿卡波糖主要作用于α-葡萄糖苷酶中的蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶和胰腺α-1，4糖苷键，可有效延缓人体对于蔗糖和淀粉的消化和吸收。

杨文英等[2]进行的多中心3年前瞻性观察纳入了5个中心的321例IGT患者，研究表明，与未采用任何干预的对照组（85例）相比较，阿卡波糖加生活方式干预组（88例）干预治疗使发生DM的危险下降87.8%（RR＝0.122，P＝0.0001），而单纯的生活方式干预组（60例）仅将发生DM的危险降低43%（OR＝0.0572，P＝0.0928），差异无统计学意义。Chiasson J L等[3]研究纳入了来自多个中心的1429例患者（阿卡波糖组714例，安慰剂对照组715例），并进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。结果显示，阿卡波糖可以使IGT人群3.3年的糖尿病患病风险下降25%。另外，李琼等[4]运用Cochrane系统评价对阿卡波糖对比二甲双胍治疗糖尿病前期的随机对照试验的中英文文献进行Meta分析发现，阿卡波糖在降低糖尿病发生率、2h PG水平和提高糖尿病前期控制率方面具有优势，因此更适用于IGT患者。由于阿卡波糖主要作用于肠道，故其常见的不良作用主要为腹胀、排气、腹痛及腹泻等胃肠道反应。现阶段阿卡波糖是我国惟一一种被批准应用于IGT的药物。

1.2 二甲双胍 二甲双胍是目前最常用的双胍类药物，主要通过改善外周组织对胰岛素的敏感性、抑制肝葡萄糖输出、抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取和利用等多种途径改善血糖情况。二甲双胍的作用机制使它具有不引起低血糖（单独使用时）、不引起体质量增加的临床优势。同时，研究[5]表明二甲双胍治疗可能通过减少冠状动脉内皮功能障碍来降低糖尿病前期患者心血管事件的发生率。

糖尿病预防计划（DPP）研究[6]是一项包括了27个中心，周期长达2.8年的随机临床试验。研究显示，相比对照组（无干预）单纯二甲双胍干预的治疗组（1073例）糖尿病发病率下降了31%。通过对DPP研究中的数据进行分析[7]，由于其抑制内源性葡萄糖生成、改善胰岛素敏感性的作用机制，二甲双胍对IFG更明显的人群效果更佳。另外，基线空腹血糖与胰岛素敏感度比值较高的亚群通常胰岛素敏感度增加幅度最大，这一事实支持二甲双胍在糖尿病前期早期甚至更早使用。国内相关研究[8]也表明，二甲双胍在对IFG患者的干预治疗中效果明显。二甲双胍常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻及乳酸性酸中毒等，同时长期使用可导致维生素B12缺乏，故维生素B12缺乏者、叶酸缺乏者、胃病患者及既往有乳酸酸中毒史者应慎用。美国糖尿病学会2010年指南将二甲双胍作为糖尿病前期药物干预里的首选药物。

1.3 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类药物是一类胰岛素增敏剂，其主要通过强效激动过氧化物酶体增殖激活受体-γ（PPAR-γ）达到提高肌肉、肝脏和脂肪细胞胰岛素敏感性的作用。研究[9]证明，通过降低葡萄糖、三酰甘油和游离脂肪酸水平，减少葡萄糖和脂质对胰岛β细胞的毒性作用，噻唑烷二酮类药物可以保护和改善胰岛β细胞功能。常用的噻唑烷二酮类药物包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。

在Konwler WC等[10]研究中，共有585例IGT患者被随机分配到曲格列酮治疗组中，由于担心曲格列酮对肝脏的毒性，曲格列酮的疗程平均为0.9年（0.5～1.5年）。用药期间，曲格列酮治疗组的糖尿病年发病率为3.0%，优于安慰剂组、二甲双胍组和生活方式干预组的12.0%、6.7%和5.1%（P＜0.001、P＝0.02、P＝0.18）。在其后3年的随访里，曲格列酮将IGT转化为糖尿病的几率降低了23%。DREAM等[11]研究中纳入了5269名年龄在30岁以上、糖尿病前期且无心血管疾病的成年人，随机分配进入罗格列酮组（2365人）或安慰剂组（2634人），并进行为期3（中位数）年的随访。研究表明，曲格列酮联合生活方式干预可使糖尿病前期人群的糖尿病风险或死亡风险降低60%，与安慰剂相比，罗格列酮可使患者回归正常血糖的可能性提高70%～80%。而在Defronzo R A等[12]研究（一项随机、双盲、安慰剂对照研究）中，与安慰剂相比，吡格列酮将IGT转化为2型糖尿病的风险降低了72%。研究同时也反映，吡格列酮与显著的体质量增加和水肿等常见不良反应相关。目前噻唑烷二酮类药物仅在进展为糖尿病风险极高且经阿卡波糖或二甲双胍干预无效的个体中方可选择使用[13]。

1.4 其他药物 胰升血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂通过与GLP-1受体结合，可以促进胰岛素生物合成和分泌，抑制胰升血糖素分泌，保护β细胞，增加β细胞数量并减少肝糖输出，抑制肝脏葡萄糖生成。同时，相关研究[14]表明GLP-1受体激动剂还能通过有效减轻体质量，达到降低糖尿病的发生风险的作用。因此有观点[15]认为GLP-1受体激动剂或可用于糖尿病前期的治疗。奥利司他是一种小肠脂肪酶抑制剂，它可以通过减少人体对脂肪的吸收达到减重的目的。因此，有观点认为奥利司他在降低糖尿病发生风险方面也有一定的效果。上述2类药物尚需要更多的临床证据来证明其在糖尿病前期治疗中的有效性和安全性。

近些年不断涌现出多种作用于新靶点的糖尿病治疗药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、葡萄糖激酶激动剂等，由于尚无应用于糖尿病前期的有效性和安全性证据，故不做论述。

2 中医药物干预

2.1 中药复方

2.1.1 从脏腑论治 黎海冰等[16]认为糖尿病前期发病的病因是脾虚，“从脾论治，化痰浊”是治疗糖尿病前期的关键，健脾化痰祛湿是治疗糖尿病前期的重要原则，自拟化浊消瘅方治疗糖尿病前期患者。研究以健康教育和生活方式干预为基础治疗，治疗组患者在此基础上加用自拟化浊消瘅方，结果显示治疗组疗效显著优于对照组，其总有效率达到96.67%。

刘佳等[17]认为“脾不散精”是血糖代谢异常的根源所在，糖尿病前期的治疗应以健脾为先。研究纳入了60例脾胃虚弱证的糖尿病前期患者，采取健脾气、化湿邪的治法，给予患者自拟健脾I号方，取得了不错的疗效。

施进宝等[18]将中满内热作为糖尿病前期的根本病机，并认为中满内热是由肝气郁滞，导致脾不升清、胃失和降，津液无法输布，聚于中焦而产生的。因此中医治疗糖尿病前期宜以舒肝运脾、清热和胃，方用大柴胡汤。研究结果表明，大柴胡汤可有效降低空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数，且改善患者的中医症状。

2.1.2 从食气火痰湿血六郁论治 陈琪等[19]认为糖尿病前期是气、血、痰、食、湿、火、六郁兼夹为病，因此治疗糖尿病前期应以理气化痰为法，加味越鞠丸是治疗糖尿病前期气滞痰阻证的标准用方。研究显示，加味越鞠丸临床疗效较二甲双胍缓释片更好，在降低血糖、血脂的同时，还能减轻炎症损害，并调节免疫。崔云涛[20]等从“六郁”理论出发，认为糖尿病前期患者形体肥胖，过食肥甘厚味而致食郁，食郁引起中焦郁闭，气机不畅，最终就会导致气滞血瘀的出现。治疗糖尿病前期时应考虑到疾病的发展变化趋势，宜以疏肝解郁、行气活血为治法，方选加味越鞠汤。研究显示，加味越鞠汤可有效控制糖尿病前期患者的血糖、血脂和体质量。叶明华[21]认为“痰浊内生”是糖尿病前期发生的关键，“痰热互结证”是其最常见的证型，中医治宜清热化痰泄浊法。研究选取60例痰热互结证的糖尿病前期患者，采用小陷胸汤加味治疗，治疗组总有效率达93.3%，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、血压、胆固醇、体重指数等各项指均有所改善。

2.2 中成药 赵志华等[22]应用消糖七味饮治疗糖尿病前期患者33例，与对照组（基础治疗为生活方式干预）31例患者进行对照观察。结果：治疗组的总有效率87.9%远高于对照组的41.9%。且治疗组在控制血糖、调节血脂、改善胰岛素抵抗、减轻患者临床症状方面效果明显。龚敏等[23]在对照组（113例）生活方式干预的一般治疗基础上，应用知柏地黄丸治疗糖尿病前期阴虚燥热型患者108 例。结果：相较于对照组，知柏地黄丸可降低糖尿病前期患者的糖尿病转化率，延缓糖尿病的发生，同时可以显著降低患者的FPG、2 h PG、HbA1c、TC等指标。林永杰等[24]将40 例糖尿病前期患者随机分为治疗组（20 例）和对照组（20 例），治疗组在对照组生活方式干预的基础上给予患者附子理中丸和逍遥丸治疗。研究结果显示，治疗组较对照组患者的FBG、BMI、TG、LDL-C水平均明显降低。蔡静等[25]将120 例初诊糖尿病前期的患者随机分为治疗组（60 例）和对照组（60 例），2 组患者均予以生活方式干预作为基础治疗，治疗组给予口服津力达颗粒。研究显示，相较于对照组，津力达颗粒降低FPG、2 h PG、HbA1c、FI Ns、HOMA-I R水平的效果更佳，意味着其具有调节糖脂代谢异常和改善胰岛素抵抗的能力。

3 小结

当前，我国糖尿病流行趋势愈发严峻，糖尿病防治工作成为了医疗卫生领域的重中之重。药物干预作为糖尿病前期的一项干预手段，可有效延缓和预防糖尿病的发生，是生活方式干预等干预手段的良好补充，也是控制糖尿病流行趋势的有力举措。其中，中医药物干预糖尿病前期具有多靶点、不良反应少、个体化程度高等特点，相较于西医药物更适合长期应用。不过，中药干预糖尿病前期仍存在辨证论治理论不统一，药物缺乏多中心、大样本的临床研究等不足，亟需进一步研究。