刘凤斌治疗重症肌无力用药规律的数据挖掘

黄远程，田燕华，邹雨杉，翁森辉，江其龙，李培武（指导：刘凤斌，3）

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州510006；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州510405；3.广州中医药大学第一附属医院白云医院，广东广州 510470）

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是指因神经-肌肉接头传递功能障碍而导致的自身免疫性疾病，临床主要表现为上睑下垂、复视、咀嚼困难、吞咽困难、呼吸困难、肢体无力等。MG患者全身骨骼肌均可受累，其生活质量严重受影响，部分患者可突发肌无力危象，危及生命[1-2]。目前西医治疗MG主要采用胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、胸腺切除等治疗手段[3]，其临床疗效肯定，但这类治疗手段具有患者病情易反复、药物不良事件发生率较高等不足[4-6]。近年来，中医药治疗MG获得长足的发展，多项系统评价[7-8]表明，相较于单纯西药治疗，中西医结合治疗MG在提高有效率、降低复发率、改善病情以及减少药物副作用等方面具有明显的优势。

国医大师邓铁涛教授（以下尊称“邓老”）早在20世纪80年代就提出，MG应属于中医学虚损病证范畴，具有虚弱和损坏的双重含义。根据MG的临床特征以及对“脾为气血生化之源”“脾主肌肉”“治痿独取阳明”“内伤脾胃，百病由生”等中医理论的认识，邓老以“脾胃虚损，五脏相关”为指导，运用中医药综合疗法从“脾（胃）肾相关”论治MG，取得良好的临床疗效[9-10]。国家“百千万人才培养工程”培养对象、广东省医学领军人才、广东省名中医刘凤斌教授，是邓老的学术继承人，其传承邓老诊治MG的学术思想和临床经验，结合自身临床实践，强调本病临证与治疗应重视“脾胃并治而有别”“血肉有情以补肾”，以更好地发挥中医药诊治MG的优势。本研究收集整理了刘凤斌教授治疗MG的有效病例的病案，对其临床处方进行数据挖掘，系统总结其学术思想和辨证用药规律，以期为MG的临床治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 病案资料来源及筛选收集刘凤斌教授于2013年1月至2021年7月在广州中医药大学第一附属医院门诊辨治MG的有效病例的病案。

纳入以下病案资料：①病案患者符合《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》[2]中的MG诊断标准；②患者年龄为18～80岁，男女不限；③病史、证型、中药处方资料完整；④初诊用药后的复诊患者，经疗效评价评定为有效、显效的，纳入其初次就诊处方，疗效标准参照卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]中的《重症肌无力疗效判定标准》。

排除以下病案资料：①合并急性疾病如急性上呼吸道感染、急性胃肠炎等的患者；②合并严重的器质性疾病者，如严重心脑血管疾病、严重肝肾功能障碍等；③采用中医药治疗无效的病案；④病例资料如证型、中药处方缺如者。

1.2 数据录入与规范采用Microsoft Excel 2016由两人分别单独录入纳入病案的一般资料（就诊日期、病历号、性别、年龄等）、证型、中药处方、中药剂量等数据，再由另一人对录入的数据进行审核。根据2020年版《中华人民共和国药典》[12]对药名进行规范，如将“苡仁”规范为“薏苡仁”，将“云苓”规范为“茯苓”。整理证型及对应药物的性味、归经等，建立数据库。

1.3 数据的统计与分析将Excel表中的相关数据导入由中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台（V2.5），运用平台的“统计报表”功能，对数据库中的证型及药物的四气、五味、归经进行分析；运用“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，对数据库中的中药处方进行药物频次统计及药物间关联规则分析[13]。

2 结果

2.1 证型分布根据纳入与排除标准，共纳入313例患者的临床医案，经规范证型名称后，共得到4种证型，出现频次最多的证型为脾肾亏虚证，结果见表1。

表1 刘凤斌治疗重症肌无力（MG）的辨证分型统计Table 1 Syndrome types of myasthenia gravis differentiated by Professor LIU Feng-Bin

2.2 药物频次统计共纳入313例MG患者，中药处方313首，涉及中药174味，累计使用频次为4 836次。其中药物出现频率＞10.54%，即药物使用频次≥33次的中药共29味，其分布结果见表2。

表2 刘凤斌治疗重症肌无力（MG）处方药物的高频药物分布（出现频率＞10.54%）Table 2 Distribution of the high-frequency herbs（frequency＞10.54%）in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

2.3 药物四气、性味、归经统计药物的四气、性味、归经分析结果显示，刘凤斌教授治疗MG的中药处方药物的药性主要为温性药，其次为平性药、寒性药；药味主要为甘味，其次为苦味、辛味；药物归经主要归脾、肺、肾、肝、胃经。结果见表3～表5。

表3 刘凤斌治疗重症肌无力（MG）处方药物的四气分布Table 3 Distribution of the nature of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

表5 刘凤斌治疗重症肌无力（MG）处方药物的归经分布Table 5 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

2.4 基于关联规则的核心用药组合规律分析运用关联规则进行核心用药分析，在置信度为0.6的条件下，设置支持度为10%、15%、20%，分别得到刘凤斌治疗MG中药处方的核心用药分别为30、20、16味，药物间关联规则分别为31 896、70 582、4 651条，结果见图1。

图1 不同支持度下刘凤斌教授治疗重症肌无力（MG）处方药物的关联规则分析网络图Figure 1 Network diagrams for the association rules of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin（support being 10%，15%，20%respectively）

表4 刘凤斌治疗重症肌无力（MG）处方药物的五味分布Table 4 Distribution of the flavors of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

3 讨论

重症肌无力（MG）属中医“痿证”范畴，为中医治疗的优势病种[14]。本研究对刘凤斌教授于2013年1月至2021年7月辨治MG的313首门诊处方进行数据挖掘，分析总结刘凤斌治疗MG的辨证用药规律及学术思想。

3.1 证型、用药频次分析频数分析结果显示，刘凤斌教授治疗MG的辨证分型以脾肾亏虚证为主，其余证型为脾虚湿滞证、脾胃虚弱证、脾虚湿热证。使用的174味中药中，频次居前10位的药物为五指毛桃、白术、黄芪、升麻、柴胡、千斤拔、玄参、茯苓、紫河车、菟丝子，功效以益气健脾、补肾填精为主，同时具有升举阳气、强筋健骨、滋阴降火之功，印证了MG的主要病机在于脾胃虚损、肾精不足、气虚下陷，致肌肉筋骨失养。

人体生命活动的延续和气血津液的生化，都有赖于脾胃运化的水谷精微，故称脾胃为气血生化之源、后天之本。脾之运化水谷功能正常，胃之受纳、腐熟水谷功能正常，才能为化生精、气、神、血、津液提供足够的来源，脏腑、经络、四肢百骸、筋肉皮毛等因而能得到充足的营养。脾主升清，脾虚气陷，则生化无力，上睑属脾，故眼睑无力下垂；脾虚则气血生化乏源，不能充养于四肢肌肉，甚至脾虚及肾，天柱倒塌，故见颈软头倾、躯干全身无力；肾为胃关，胃肾亏损，吞咽困难乃至吞咽不下，饮水反呛；再者，肾为先天之本，肾以其封藏、固蛰之性而具有藏精的功能，肾所藏之精不断化生肾阴、肾阳，以之为五脏阴阳之根本。肾不藏精，常致整体阴阳失调，脏腑功能低下，气血精神衰败，故补肾益精为治疗虚损病证的重要方法。因此，临证治疗MG应脾肾并治，滋养元气，培固人体之本、气血生化之源，以恢复人体正常肢体活动。全国首批名中医张静生教授亦认为脾肾虚损是MG的基本病机，治疗以温补脾肾为主[15]。

3.2 药物性味与归经分析性味与归经结果显示，刘凤斌教授治疗MG所用药物的药性主要为温性药，其次为平性药、寒性药；药味主要为甘味，其次为苦味、辛味；药物归经主要归脾、肺、肾、肝、胃经。温性药能补火助阳、温经通络，寒性药能凉血降火，寒温并用以和阴阳，平补脾肾以防伤津耗液。甘能补、能和，有补益、和中的作用，可治疗脾肾亏虚证、脾胃虚弱证。辛味能散、能行，有行气、行血作用，可升发阳气，苦辛并进更可调气机升降。苦味能燥，与寒性药合用可治疗湿热证。MG主要治在脾经、肾经，另外还需注重肺经、肝经用药。肺为华盖，主气，为脾之子脏，主司一身之气的生成和运行。肝属木，主升发，在体合筋，在窍为目，为肾之子脏。肺肝得治则宗气得成、气机得升、筋强而目明，子脏强盛，母子相及，亦能充脾肾之不足。陈吉全在张锡纯的宗气理论指导下治疗MG，取得较理想的治疗效果[16]；冯军根据“少阳生长升发”的气化特点，以“通调肝气”为指导治疗MG，亦获良效[17]。

3.3 关联规则分析药物间关联规则分析结果显示，当支持度为10%时，MG用药涵盖了补气药（五指毛桃、黄芪、白术、党参、山药、甘草）、补肾药（紫河车、肉苁蓉、菟丝子、覆盆子、狗脊、芡实、何首乌）、滋阴药（石斛、桑椹、玄参、当归）、利水化湿药（薏苡仁、藿香、茯苓）、清热利湿药（布渣叶、土茯苓）、祛风湿强筋骨药（牛大力、千斤拔）。

在支持度为30%时，核心用药有16味，分别为白术、黄芪、甘草、升麻、柴胡、茯苓、山药、五指毛桃、牛大力、菟丝子、狗脊、玄参、紫河车、芡实、千斤拔、紫苏梗。显而易见，MG的用药以补中益气汤为基础。补中益气汤由金元四大家之一的李杲创立，由白术、黄芪、甘草、升麻、柴胡、人参、陈皮、当归8味药组成，具有补中益气、升阳举陷之功，原为治气虚发热而立，乃“甘温除热”的代表方。补中益气汤以黄芪为君，性甘温，补中气且升阳举陷，臣以人参、白术、炙甘草补脾和中，佐用当归补养营血，使所补之气有所依附；陈皮理气和胃，使补而不滞，更以柴胡、升麻升提下陷之中气，使元气内充，清阳得升。在本研究的核心用药中，以五指毛桃、山药代替人参，因人参虽大补元气，然本性温，久服积温可成热，而且人参价格昂贵。五指毛桃为邓老所喜用，认为本品益气补虚功同黄芪，然不温不燥，补而不峻。山药虽气轻性缓，然可益阴而固精，与补气药同用，有益气、养阴之功，性平可常服多服。同时，在补中益气汤的基础上加用补肾药菟丝子、狗脊、芡实、紫河车。菟丝子、紫河车温肾补精，益阴通阳；狗脊、芡实益肾固精，泻湿浊而防滋腻。此4味药的合用，可达到脾肾双补，以治其本。辅以牛大力、千斤拔强筋健骨，玄参滋肾降火、顾护阴液，以防全方燥热伤阴。紫苏梗理气宽中，使诸药补而不滞。

3.4 特色用药邓老认为，MG的病机主要为脾气虚损，中气下陷。刘凤斌教授秉承邓老经验，以大剂量的五指毛桃、黄芪为主药，峻补中气，其用量可达120～240 g，量大力宏。

另外，刘凤斌教授重视以血肉有情之品补肾填精，常用紫河车、龟板胶和鹿角胶。紫河车为健康人的干燥胎盘，能温肾补精、益气养血。现代药理研究证明，紫河车具有抗感染、提高免疫、激素类作用[18]。患者出现咀嚼乏力、言语欠清等危象先兆时，刘凤斌教授即在口服中药汤剂基础上，以人参、紫河车各10 g另炖，令患者口服，做到“既病防变”；危象发作时，以龟板胶、鹿角胶各5 g另行烊化后与其他汤剂兑服。清代冯楚瞻在其所著的《冯氏锦囊秘录》中记载：“鹿得天地之阳气最全，善通督脉，足于精者，故能多淫而寿。龟得天地之阴气最具，善通任脉，足于气者，故能伏息而寿。二物气血之属，又得造化之玄微，异类有情，竹破竹补之法也。”龟、鹿合用，一阴一阳，能大补肾阴肾阳、疗虚扶羸，使肾精固藏、肾气得纳，从而使患者吞咽有力、呼吸顺畅。其次，刘凤斌教授认为，在MG诊治中应遵循“脾胃并治而有别”，峻补中气、兼治五脏，同时顾护胃气及胃之阴液，所谓“有胃气则生，无胃气则死”“留得一分津液，便有一分生理”。胃喜润而恶燥，以降为顺，以通为用，可借鉴叶天士创立的治胃之法，即用甘凉濡润之品以养胃阴，使津液来复、胃气得存。刘凤斌教授常以补中益气汤加石斛、玄参作为治疗MG的基本方，峻补脾胃且可防黄芪、党参等甘温之品耗伤胃阴。邓中光教授亦认为，痿病乃五脏气血津液内耗的虚损证，有伤津耗液之变，特别是长期使用激素患者，易出现阴虚火旺、骨蒸潮热之证候，需注意滋补肾阴、顾护阴液[19]。

综上所述，本研究通过对刘凤斌教授辨治MG的临床验方进行数据挖掘，总结了刘凤斌教授治疗MG的治则治法和用药特点，可为临床治疗MG提供参考。