系统性硬化症合并肺动脉高压中医证型分布及中药用药规律研究

2023-02-03李淑瑶王馨玉何家颖关彤

广州中医药大学学报 2023年1期

李淑瑶，王馨玉，何家颖，关彤

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州510405；2.广州中医药大学第一附属医院风湿病科，广东广州 510405）

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc），又称硬皮病，是一种病因未明的罕见自身免疫性疾病，属于2018年国家卫生健康委员会、国家中医药管理局等5个部门联合发布的《第一批罕见病》的病症名之一，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚、纤维化为主要特征。除皮肤受累外，亦可引起心、肺、消化道等器官受累。肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡[1]。在SSc患者中，PH是常见并发症之一，临床表现可隐匿，亦可有呼吸困难、疲劳、胸痛、晕厥等右心衰竭表现，常提示患者预后不良。目前，激素及免疫抑制剂的治疗尚不能改善SSc-PH患者的预后[2]。内皮素受体拮抗剂如波生坦等虽然能在一定程度上改善PH患者症状，但药物价格昂贵，且对SSc-PH患者的6 min步行试验的改善幅度低于特发性PH患者[3]。因此，明确患者并病危险因素，及早进行干预，寻求疗效更佳的综合治疗方法是SSc-PH治疗中待解决的重要问题。

研究发现，中医药治疗PH具有多途径、多环节、多靶点调节的优点，并已经在保护肺血管内皮细胞、抗炎、抗平滑肌增殖等方面取得一定成效[4]。本研究通过收录广州中医药大学第一附属医院近5年SSc患者的数据，探讨SSc-PH相关危险因素；并参考国家中医药管理局2012年制定的“24个专业104个病种中医诊疗方案”进行中医证型的规范，对比分析SSc-PH的证型分布特点，运用中医辅助传承平台V2.5版进行统计分析，挖掘SSc-PH中医内治法的证治规律，旨在为SSc-PH患者的中医临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及分组采用回顾性分析方法，收集2016年1月1日至2021年12月31日于广州中医药大学第一附属医院住院治疗的67例SSc患者的一般情况、临床症状、舌脉及首次中药处方内容。根据超声心动图测定的肺动脉收缩压（PASP）是否≥37 mmHg将收集到的患者分成系统性硬化症不合并肺动脉高压组（SSc-nPH组）33例及系统性硬化症合并肺动脉高压组（SSc-PH组）34例[5]。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照1980年美国风湿病协会（ACR）系统性硬化症诊断标准及2013年美国风湿病协会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）系统性硬化症分类标准。

1.2.2 中医辨证标准参照国家中医药管理局2012年制定的“24个专业104个病种中医诊疗方案”中有关SSc的辨证标准，分为寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰毒瘀阻证、肺脾气虚证和脾肾阳虚证5种证型。

1.3纳入标准①符合上述SSc诊断和分类标准；②符合上述5种证型中的任意一种；③于2016年1月1日至2021年12月31日在广州中医药大学第一附属医院住院治疗，病历资料和中医四诊资料完整可靠的患者。

1.4 排除标准①合并其他引起肺动脉高压如先天性心脏病、药物或毒素继发、门脉高压等疾病的患者；②病历资料和中医四诊资料不完整的患者。

1.5 研究内容和方法

1.5.1 数据的收集、规范与录入收集患者的一般情况、临床症状、实验室指标、中医辨证分型和中药用药情况等资料。参考国家中医药管理局2012年制定的“24个专业104个病种中医诊疗方案”进行中医证型的规范；参照2020年版《中华人民共和国药典》进行药物名称的规范，如将“党参片、熟党参”规范为“党参”，将“三叉苦”规范为“三丫苦”等。由一名研究员将数据录入Microsoft Office Excel 2019软件，并由另一名研究员复查核对，以减少录入误差。

1.5.2 研究内容探讨SSc-PH的危险因素及其中医证型分布情况，并运用中医传承辅助平台V2.5分析中药用药规律。

1.6 统计方法使用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料数据符合正态分布和方差齐性要求者用均数±标准差（±s）表示，并采用t检验；不符合正态分布或方差不齐者用[M（P25，P75）]表示，并采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或F检验。采用多因素Logistic回归分析探讨SSc-PH的危险因素，采用中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台（V2.5）进行中药用药规律的挖掘。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的基线资料比较本研究共纳入67例患者，其中SSc-nPH组33例，SSc-PH组34例。表1结果显示：2组患者的性别、年龄、病程、吸烟史等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组系统性硬化症患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with systemic sclerosis[±s或M（P25，P75）]

组别SSc-nPH组SSc-PH组P值例数/例33 34性别/[例（%）]男性6（18.18）9（26.47）0.416女性27（81.82）25（73.53）年龄/岁49.76±10.17 52.79±14.43 0.325吸烟史/[例（%）]2（6.06）3（8.24）0.972病程/年1.00（0.50，5.00）2.00（0.56，6.25）0.335

2.2 2组患者的临床特征比较表2和表3结果显示：在临床表现上，SSc-PH组患者常伴有心脏受累，尤其是心脏瓣膜病变、肺动脉内径的增宽及右房面积的增大；在实验室指标上，SSc-PH组患者更容易出现糖类抗原15-3（CA15-3）和抗Ro-52抗体的阳性以及血红蛋白（HGB）水平更低，组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2组系统性硬化症患者的临床特征（计数资料）比较Table 2 Comparison of clinical features（enumeration data）between the two groups of patients with systemic sclerosis [例（%）]

表3 2组系统性硬化症患者的临床特征（计量资料）比较Table 3 Comparison of clinical features（measurement data）between the two groups of patients with systemic sclerosis [±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.05，②P＜0.01，与SSc-nPH组比较

组别SSc-nPH组SSc-PH组t/Z值P值例数/例33 34 HGB/（g·L-1）118.21±17.37 108.35±21.65①2.052 0.044肺动脉内径/mm 21.36±2.22 23.06±3.32①-2.449 0.017 mRSS评分/分6.00（3.00，8.50）8.50（4.00，15.25）-1.881 0.060右房面积/mm2 1 222.00（1 086.00，1 322.50）1 470.00（1 257.00，1 665.25）②-3.444 0.001

2.3 SSc-PH的多因素Logistic回归分析将单因痹阻证（36.36%）；在SSc-PH患者中，占比较高的证型是肺脾气虚证（44.12%）及脾肾阳虚（29.41%）。表6结果提示：根据虚证、实证分组并进行卡方检验，Sc-nPH患者以实证为主，SSc-PH患者以虚证为主，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组系统性硬化症患者虚实证型分布情况比较Table 6 Comparison of the distribution of syndrome types of deficiency and excess between the two groups of patients with systemic sclerosis[例（%）]

表4 系统性硬化症合并肺动脉高压（SSc-PH）的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of systemic sclerosis complicated with pulmonary hypertension（SSc-PH） [±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.05

自变量心脏受累/[例（%）]瓣膜病变/[例（%）]抗Ro-52抗体阳性/[例（%）]肺动脉内径/mm右房面积/mm2 SSc-nPH组（33例）8（24.24）4（12.12）5（15.15）21.36±2.22 1 222.00（1 086.00，1 322.50）SSc-PH组（34例）21（61.76）15（44.12）14（41.18）23.06±3.32 1 470.00（1 257.00，1 665.25）OR（95%CI）2.461（0.495，12.231）1.457（0.220，9.666）3.836（1.010，14.499）1.164（0.935，1.450）1.003（1.000，1.005）P值0.271 0.696 0.048①0.175 0.040①

表5 2组系统性硬化症患者的中医证型分布情况Table 5 Distribution of TCM syndrome types between the two groups of patients with systemic sclerosis [例（%）]

2.5 中药用药情况

2.5.1 药物性味、归经分析从SSc-PH组中共提取出34首有效医案的处方，涉及药物134味。归经统计结果显示：药物归属脾经最多，其次为肺经，结果见图1。对药物进行性味统计，并以扇形图对药物四气、五味的占比进行展示，其中，以性温、平，味甘、苦、辛的中药占大部分，结果见图2。

图1 治疗系统性硬化症合并肺动脉高压（SSc-PH）有效处方中药物归经分布情况Figure 1 Distribution of meridian tropism of herbs in the effective prescriptions for the treatment of systemic sclerosis complicated with pulmonary hypertension（SSc-PH）

图2 治疗系统性硬化症合并肺动脉高压（SSc-PH）有效处方中药物的四气、五味分布情况Figure 2 Distribution of the four properties and five flavors of herbs in the effective prescriptions for the treatment of systemic sclerosis complicated with pulmonary hypertension（SSc-PH）

2.5.2 药物频次分析对涉及的134味药物进行用药频次统计，用药频次大于10次的有12味，结果见表7。其中用药频次居前6位的分别为甘草、桂枝、炙甘草、白术、黄芪、茯苓。

表7 治疗系统性硬化症合并肺动脉高压（SSc-PH）有效处方中用药频次＞10次的中药分布情况Table 7 Distribution of herbs with frequency＞10 times in the effective prescriptions for the treatment of systemic sclerosis complicated with pulmonary hypertension（SSc-PH）

2.5.3 组方规律根据关联规则分析，得出用药模式及关联性用药组合。其中，支持度个数是指药物组合在处方中出现的频次，置信度是药物之间的关联性。设置支持度个数为6，置信度为0.8，所得结果如下所述。

2.5.3.1 用药组合模式依据上述参数设置，得到48条常用中药组合模式，包含中药16味。其中，两味中药常用组合模式39条，结果见表8；三味中药常用组合模式9条，具体为陈皮，黄芪，白术；炙甘草，党参，白术；炙甘草，白术，茯苓；炙甘草，党参，茯苓；丹参，黄芪，当归；黄芪，当归，桂枝；陈皮，黄芪，当归；陈皮，白术，当归；陈皮，党参，白术。

表8 治疗系统性硬化症合并肺动脉高压（SSc-PH）有效处方中两味中药组合模式Table 8 Pattern of two-herb combinations in the effective prescriptions for the treatment of systemic sclerosis complicated with pulmonary hypertension（SSc-PH）

2.5.3.2 规则分析及药物关系图展示依据上述参数设置，得出关联性较强的组合共14个，分别为单药间关联及药对与单药间的关联，其中单药间的关联规则见表9。药物关系展示见图3。

图3 治疗系统性硬化症合并肺动脉高压（SSc-PH）有效处方中药物关系展示图Figure 3 Network diagram for the herbs with high correlation degree in the effective prescriptions for the treatment of systemic sclerosis complicated with pulmonary hypertension（SSc-PH）

表9 治疗系统性硬化症合并肺动脉高压（SSc-PH）有效处方中单药间关联情况Table 9 Association rules of single herb in the effective prescriptions for the treatment of systemic sclerosis complicated with pulmonary hypertension（SSc-PH）

3 讨论

3.1 SSc-PH的危险因素分析本研究结果提示，抗Ro-52抗体阳性、右房面积增大是系统性硬化症合并肺动脉高压（SSc-PH）的危险因素。澳大利亚一项关于596例SSc患者的横断面研究显示，抗Ro-52抗体阳性与SSc患者的肺动脉高压（PH）和死亡率独立相关[6]。与本研究结果一致，但目前尚无抗Ro-52抗体引起PH的相关病理生理研究，有待进一步研究。研究[7]证明，用心脏磁共振成像（MRI）检测的右心房容量增加的SSc-PH患者预后较差。PH可导致肺血管阻力进行性增加，右心室后负荷增高，进而发生右心室重构和功能障碍，最终引起右心功能衰竭（简称右心竭）。PH患者的死亡率与右心衰的程度相关，在右心室衰竭的情况下，保留右心房功能对于维持全右心功能至关重要[8]。综上，对SSc-PH患者建议完善抗Ro-52抗体、心脏相关检查，且临床医师需警惕抗Ro-52抗体阳性、右房面积增大的SSc-PH患者，应及早进行干预，改善预后。

3.2 SSc-PH的中医病因、病位、证型分析SSc可对应中医“痹证”之“皮痹”范畴，而SSc-PH因其临床表现，可将其归于“五脏痹”之“肺痹”范畴。中医对其认识由来已久，最早可追溯到《素问·痹论篇》：“痹在于骨则重……在皮为寒”；“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也，肺痹者烦满喘而呕”，揭示了本病的病因病机为风寒湿等邪气侵袭肌表，致营卫不和、气血不畅，而成皮痹；又因正气不足，祛邪外出不力，复感外邪，两邪相合，内舍于肺而致肺痹。后世医家在前人基础上对本病病因展开论述，提出痰、瘀在本病中的重要性，认为“久痹不愈，必有湿痰败血瘀滞经络”；而现代医家认为其病因不外乎“虚、寒、瘀”几大方面[9]。在病位方面，国医大师邓铁涛教授[10]认为本病先起于肺，后损及先天之本的肾和后天之本的脾，一损俱损，最终出现以脾肾亏损为主的情况。

PH属于SSc中晚期并发症，一般在发病10年后出现，尤其是局限性硬皮病[11]。因此，SSc-nPH患者处于疾病相对早期状态，中医证型分布以实证为主，其中以寒湿痹阻证多见；而SSc-PH患者处于疾病后期，此时正气渐损，病邪内舍于肺，久及脾肾，故以虚证为主，其中又以肺脾气虚、脾肾阳虚多见。

3.3 SSc-PH的中药用药规律分析

3.3.1 药物的性味、归经分析从药物性味的统计结果来看，性温、味甘之品在临床上使用更为广泛，温药能温通经络、温里散寒，具有扶正兼祛邪之功效。甘能补能和能缓，具有补益、缓急止痛等功能，可治疗虚证、痛证。SSc-PH是慢性疾病，治疗非朝夕之功，选取温药切忌温燥太过。

从药物归经的统计结果来看，药物归属脾、肺经更多。脾为后天之本，脾气亏虚，则气血生化无源，脏腑失于濡养、丧失正常生理机能；脾气虚弱亦可致气机升降失调，清阳不升，浊阴不降，痰湿瘀血内生，凝滞于经络、血脉、皮肤之间，影响脏腑功能，从而引起SSc的各种病症。肺主一身之气，肺气不足，不能发挥其“温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖”的功能，外邪侵袭机体而易发为皮痹；肺朝百脉，肺气虚弱则宗气生成不足，无以助心行血，可导致血液运行不畅、甚则血脉瘀阻，使皮痹日久而不愈。

3.3.2 单味药物频次分析甘草、炙甘草在本研究中的处方多用作调和药，因此为减少分析误差，在排除甘草、炙甘草后，统计数据显示，桂枝是使用频次最高的药物。桂枝性温，味辛、甘，归心、肺、膀胱经，为桂之枝条，善温阳通络，临床上常用于痹证的治疗。为达到驱邪不伤正、扶正不留邪的效果，张仲景灵活应用桂枝与芍药、黄芪、附子、葛根、当归、柴胡等不同药物组方配伍治疗痹证，为后世提供了宝贵的经验[12]。始于宋元的新安医家基于“固本培元”的理论，善用桂枝配伍补虚药治疗寒邪外侵、气血不通、经络痹阻之症[13]。现代药理研究亦证明，桂枝具有抗炎、调节免疫系统、改善循环等作用[14]。

3.3.3 药对频次分析本研究结果提示，“黄芪，当归”是使用频率最高的药对组合。黄芪入肺、脾二经，具有补中益气、升阳固表的功能，《本草求真》中称之为“补气诸药之最”；当归具有补血活血的功能，张锡纯善用当归，认为其为“生血活血之主药”，两药相须为用，气血互生，气旺而血行，气血双补，为张锡纯常用的治疗气血亏虚之药对[15]。气血充盈，营卫调和，循行有序，则筋脉得以濡养，外邪入侵无道，痹证难以形成。此外，现代药理研究提示，“黄芪、当归”这一配伍，具有调节免疫、抗脏器纤维化的功能，能在一定程度上改善SSc症状[16]。

综上所述，SSc-PH总因正虚所致，故应根据辨证补气血之虚，调和营卫以濡养皮肤及肺脾、血脉等。中药处方中以益气健脾为法，兼以活血补血，是中医辨证论治SSc-PH的特点。

3.4 存在的不足本研究为回顾性研究，由于患者依从性、医疗条件限制等各种主观和客观因素的影响，在回顾性设计分析过程中产生了如肺功能等数据的缺失；同时，SSc为罕见病，发病率低，所收集样本量较小，且纳入多因素Logistic回归分析的自变量个数有限。因此，确切的结论有待大规模的临床数据加以证实。