从中医“湿邪”角度探讨狼疮性肾炎复发危险因素

何晓红，晏菁遥，黄清春，周颖燕

（广州中医药大学第二附属医院风湿科，广东广州 510006）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种严重的自身免疫性疾病，以多器官受累为特征，全球平均患病率为12/10万～39/10万，我国人群患病率为30/10万～70/10万，仅次于黑人的100/10万，位居全球第2位[1]。约30%～60%的SLE患者在病程中会出现不同程度的肾脏损害，即狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN），且大多发生在疾病早期[2]。亚洲人群的LN患病率为50%～60%，明显高于欧洲人群的30%～38%，且往往病情更重，给患者及其家庭和社会带来沉重的负担[3]。

尽管大部分LN患者经诱导治疗后能达到缓解状态，但缓解期的复发率仍高达30%～40%[4]。如何在疾病缓解阶段早期识别LN的疾病复发，并给予预防和及时治疗，是改善患者临床预后、提高患者生存率的关键。然而，在长期的LN维持治疗中，因缺乏特异性的预测LN疾病复发的客观精准指标，早期识别LN的疾病复发并非易事[5-6]。目前，大多数研究主要关注于LN活动期的诱导治疗，而对LN缓解期复发的预防研究则较少，尚待进一步深入探讨。

中医学虽无LN病名，但由于活动性LN患者常以大量蛋白尿导致的水肿、小便不利等为主要表现，故古今医家大多将其纳入“水肿”范畴。《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满皆属于脾”；《医宗金鉴》曰：“肿在下者因湿起”。可见水肿一病与湿邪密切相关。湿邪袭人，阻滞气机，可影响各脏腑功能，导致水液代谢障碍而引发水肿。前期的多项临床流行病学研究也显示，湿邪内阻为LN患者的常见证型[7-8]。中医认为，“湿性缠绵”，即湿邪致病具有病程迁延或愈后易反复的特点，这可能与LN的疾病复发有关。因此，本研究拟通过回顾性分析以探讨湿邪与LN复发的相关性，探索从湿邪角度研究LN复发相关危险因素的可能性。

1 对象与方法

1.1 研究对象采用回顾性研究方法，选取2012年7月1日至2020年12月31日广东省中医院风湿科病房收治的明确诊断为LN，且LN病程≥24个月的患者，共72例。所有患者均符合1997年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）制定的SLE诊断标准[9]，且肾活检提示符合LN表现或伴有持续蛋白尿（尿蛋白≥0.5 g·24 h-1或＞3+）或肾小球异常血尿或细胞管型[10]，并排除合并糖尿病肾病、间质性肾炎、肥胖相关性肾病等其他肾脏疾病的病例。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集通过病案检索和电话随访，回顾性收集患者的一般情况、临床资料和实验室检查资料。

1.2.2 定义和判定方法

1.2.2.1 基线期的定义患者第一次在广东省中医院风湿科住院的时间。

1.2.2.2 LN复发的定义出现以下任何一种情况定义为LN复发[11]：①蛋白尿的增加（检测24 h蛋白尿或尿蛋白/肌酐比值）：若基线蛋白尿＜0.2 g/d，则蛋白尿的增加定义为≥1 g/d；若基线蛋白尿≥0.2 g/d且≤1 g/d，则定义为≥2 g/d；若基线蛋白尿＞1 g/d，则定义为≥双倍基线蛋白尿；②持续增加（超过连续两个评估点）的血清肌酐超过基线至少30%，并排除伴有血尿的抗高血压治疗或血管紧张素转换酶抑制剂治疗导致的情况；③因狼疮活动而新出现的持续性血尿伴蛋白尿增加＞0.8 g/d，并排除月经、感染或药物导致的情况。

1.2.2.3 不规范减停药物的定义不规范减停药物包括不规范减停糖皮质激素和不规范减停其他免疫抑制剂。其中，不规范减停糖皮质激素是指剂量≥10 mg/d等量泼尼松的糖皮质激素直接停用；不规范减停其他免疫抑制剂是指直接停用除糖皮质激素以外的免疫抑制剂，包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素、雷公藤多苷、他克莫司、甲氨蝶呤、来氟米特等。

1.2.2.4 湿邪分级的判定根据朱文锋教授的证素分级原则进行湿邪分级[12]：积分小于70分，认为该证素的诊断不成立，即说明临床基本无病理变化，认为该证素的诊断属0级；积分介于70～100分之间，认为该证素的诊断属1级，即说明存在轻度病理变化；积分介于100～150分之间，认为该证素的诊断属2级，即说明存在中度病理变化；积分大于150分，认为该证素的诊断属3级，即说明存在严重病理变化。0级定义为无湿邪，1级及以上定义为有湿邪。

1.2.3 观察指标①一般情况：性别、年龄、LN病程；②基线期临床表现：脱发、口腔溃疡、面部红斑、盘状红斑、光过敏、发热、关节痛、肌病、雷诺现象、血液系统受累、心脏受累、肺脏受累、肝脏受累、胃肠道受累、浆膜炎、神经系统受累、水肿、高血压、低蛋白血症、血尿、蛋白尿、肾功能异常；③基线期实验室检查结果：血红蛋白、血小板、白细胞、24 h尿蛋白、血清白蛋白、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3和C4、自身免疫抗体（包括抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗组蛋白抗体、抗U1RNP抗体、抗核糖体P抗体、抗核小体抗体、抗Jo-1抗体）、纤维蛋白原（FIB）、红细胞沉降率（ESR）及C反应蛋白（CRP）；④湿邪证素评分；⑤治疗情况：是否存在不规范减停药物；⑥LN复发情况。

1.2.4 复发危险因素分析通过分析不同湿邪评分患者的复发情况，筛选LN复发相关的临床差异指标，并进一步采用Logistic回归分析探讨LN复发的相关危险因素。

1.3 统计方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计描述和分析。定性资料采用率或构成比描述，统计分析采用卡方检验或秩和检验；定量资料采用均数±标准差（±s）描述，统计分析采用t检验或非参数检验；采用Logistic回归进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况本研究共收治LN患者355例次，合计119例；其中，截至2020年12月31日，LN病程≥24个月者72例，且均无糖尿病肾病、间质性肾炎、肥胖相关性肾病等其他肾脏疾病。72例纳入患者中，湿邪评分分级为0级者（无湿组）17例，湿邪评分分级为1级及以上者（有湿组）55例。性别方面，无湿组17例患者中，男2例，女15例；有湿组55例患者中，男5例，女50例；2组患者的性别比较（Fisher精确检验），差异无统计学意义（χ2=0.000，P=0.665）。年龄方面，无湿组的平均年龄（36.94±16.26）岁，有湿组的平均年龄（39.80±14.26）岁，2组患者的年龄比较，差异无统计学意义（t=-0.699，P=0.487）。病程方面，无湿组的LN病程最短24个月，最长186个月，中位值为54个月；有湿组的LN病程最短24个月，最长258个月，中位值为54个月，2组患者的LN病程比较，差异无统计学意义（Z=-1.256，P=0.209）。表明2组患者的一般情况具有可比性，结果见表1。

表1 有湿组与无湿组狼疮性肾炎（LN）患者的一般情况比较Table 1 Comparison of general conditions of patients with lupus nephritis（LN）in the dampness group and dampness-free group

2.2 复发情况72例患者中，复发患者39例，占总例数的54.16%。其中，有湿组复发38例，占69.09%，无湿组复发1例，占5.88%；组间比较，有湿组的复发率明显高于无湿组，差异有统计学意义（P＜0.01）。结果见表2。湿邪等级为0～3级的复发患者分别为1、5、14、19例，分别占5.88%、38.46%、70.00%、86.36%；不同湿邪等级复发情况比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。结果见表3。

表2 有湿组与无湿组狼疮性肾炎（LN）患者的复发情况比较Table 2 Comparison of recurrence in patients with lupus nephritis（LN）in the dampness group and dampness-free group [例（%）]

表3 不同湿邪等级狼疮性肾炎（LN）患者的复发情况比较Table 3 Comparison of lupus nephritis（LN）relapse in patients with different pathogenic damp grading[例（%）]

2.3 复发危险因素分析

2.3.1 单因素分析对复发组及非复发组患者的性别、发病年龄、LN病程、基线期临床表现、基线期实验室检查结果、治疗情况及湿邪证素进行单因素分析（卡方检验），结果显示：LN病程＞3年、基线期有发热症状、ESR＞50 mm/h、FIB＞3.5 g/L、湿邪证素评分≥70分在两组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），其余因素两组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表4。

表4 复发组与非复发组狼疮性肾炎（LN）患者复发相关因素比较Table 4 Comparison of lupus nephritis（LN）relapse-associated factors in LN patients of the relapse group and non-relapse group [例（%）]

2.3.2 Logistic回归分析对上述有统计学意义的5个因素（LN病程＞3年、基线期有无发热症状、ESR＞50 mm/h、FIB＞3.5 g/L、湿邪证素评分≥70分）进行二分类Logistic回归分析，结果表明，LN病 程＞3年（OR=15.915，95% CI：2.739～92.463）、基线期有无发热症状（OR=36.231，95%CI：2.811～466.961）、ESR＞50 mm/h（OR=7.997，95% CI：1.360～47.018）、湿邪证素评分≥70分（OR=65.201，95% CI：5.586～761.035）是LN复发的独立危险因素，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。结果见表5。

表5 狼疮性肾炎（LN）患者复发相关因素的二分类Logistic回归分析Table 5 Dichotomous logistic regression analysis of lupus nephritis（LN）relapse-associated factors in LN patients

3 讨论

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见的严重并发症，也是影响SLE患者肾脏存活率及总生存率的一个重要的因素，约10%的LN会发展为慢性肾衰竭[13-14]。而疾病复发率是LN肾脏存活率的独立预测因素[15]，因此，控制LN复发率是提高LN预后的关键。

影响LN复发的因素较多，患者依从性差、减停药物不规范是我国SLE及LN患者复发的主要诱因；除此之外，感染、劳累、日晒、妊娠、精神因素等均可能是LN复发的诱因。除了这些已知的复发危险因素，是否还存在其他复发相关可控可防的临床因素，是本研究探讨的重点。

中医证候是疾病发生和演变过程中某阶段以及患者个体当时所处特定内外环境本质的反映，具有抽象性和具体性的双重特性，是中医分层诊治的基础，可能为早期识别LN疾病复发风险提供依据。而证素是中医证型的基本要素，任何复杂的证，都是由病位证素（如心、肺、脾、肝、肾、胃、胆等）、病性证素（如寒、热、湿、痰、气虚、血虚、阴虚等）等组合而成，因此，准确判断了证素，便抓住了疾病当前的病理本质，并可执简驭繁地灵活把握复杂、动态的证[16]。本研究从证素的角度探索湿邪在LN的复发中的作用，结果显示，有湿组的复发率明显高于无湿组，且湿邪评分等级与复发率成正相关。Logistic回归分析结果显示，湿邪证素评分≥70分是LN复发的危险因素，且OR值高达65.201，提示可能可以通过早期干预湿邪来降低LN的复发风险。

另外，Logistic回归分析结果提示，LN病程＞3年、基线期有发热症状、基线期ESR＞50 mm·h-1也是LN的复发危险因素。这提示我们，应更密切关注病程较长、既往有发热症状的LN患者，以积极预防疾病的复发。ESR虽然是炎症的非特异性标

志物，但专家一致认可其在SLE包括LN诊断中的价值，认为其是SLE疾病活动评估的有效生物标志物[17]，是诊断活动与非活动性SLE的潜在指标[18]。本研究结果提示，ESR可能还与LN复发风险相关，因此，在SLE包括LN患者的临床诊治过程中定期监测ESR，意义重大。

然而，本研究仍有许多不足之处。首先，LN的肾脏病理分型对疾病的预后影响较大，不同病理分型的复发率均有差别，有文献报道弥漫性增殖性肾脏病理特征是LN复发的危险因素之一[19]。但本研究仅20例LN患者（非复发组5例，复发组15例）有肾脏病理检查结果，难以进一步进行病理分型与疾病复发间的相关性分析，且大部分为复发后的病理检查结果，而缺乏初始病理检查结果，对复发风险评估的意义不大。另外，本研究对临床预测指标的分析仅针对患者基线的临床表现和实验室检查结果及治疗情况，并未对上述指标在随访过程中的变化与LN复发的关系进行研究。而且，本研究数据仅来自于单中心，且样本量不大，故研究结论可能存在一定程度的偏倚。