安宫牛黄丸治疗急性缺血性卒中痰热内闭证的疗效及对炎症反应、儿茶酚胺水平的影响

李春河，刘南，陈静，李红波，罗苑苑

（广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

近年来，急救医疗对急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的重视程度逐渐提高，AIS的治疗有了很大的发展，但仍难以达到预期[1]。我们还需要不断探索常规治疗以外的新思路和新方法，以提高AIS的疗效，降低其致死致残率。临床研究[2]发现，通过抑制炎症反应和氧化应激等途径，阻断脑组织损伤的细胞生化和代谢的过程，能起到保护神经细胞的作用。另外，AIS重症患者常常存在颅内压升高，而颅内高压可能导致下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活、大量儿茶酚胺释放、交感神经和副交感神经调节异常介导的血管损伤等多种机制作用下引起的心肌损伤或心脏功能障碍[3-5]。避免儿茶酚胺风暴的出现和阻断儿茶酚胺风暴对心血管系统的影响，可能有利于改善脑灌注，改善神经功能和提高临床疗效。AIS属中医“中风”范畴，AIS重症患者大多属于中医的中风中脏腑痰热内闭证。安宫牛黄丸是痰热内闭证患者有效的治疗手段，目前对其作用机制的探讨大多集中在减轻炎症反应方面，缺乏其对儿茶酚胺水平及心肌损伤的调节作用的探讨。基于此，本研究拟通过探讨安宫牛黄丸对AIS痰热内闭证患者的儿茶酚胺水平及心肌损伤的调节作用，为中医药治疗AIS的疗效提供证据，并为AIS的治疗提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组采用前瞻性随机对照研究，选取2021年5月至2022年5月广州中医药大学第一附属医院收治的符合纳入标准的AIS痰热内闭证患者，共70例。随机分组：采用SPSS 25.0软件产生随机数字表，将纳入研究的70例患者按1∶1的比例随机分为观察组（安宫牛黄丸联合常规西医治疗组）和对照组（常规西医治疗组），每组各35例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准西医诊断标准：参考中华医学会神经病学分会脑血管病学组2018年发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]中AIS的诊断标准。中医诊断标准：参考《中西医结合内科急症学》[7]中有关中风中脏腑痰热内闭证的诊断标准。主证：神昏或昏愦，半身不遂；次证：鼻鼾痰鸣，肢体强痉拘急，项背身热，躁扰不宁，甚则手足厥冷，频繁抽搐，偶见呕血；舌象：舌质红绛，舌苔黄腻或干腻；脉象：脉弦滑数。主证及舌脉象具备，次证有2项及以上者即可诊断。

1.2.2 纳入标准①符合上述AIS的西医诊断标准；②符合上述中风中脏腑痰热内闭证的诊断标准；③发病年龄在18～80岁之间；④本人或其法定监护人愿意参加本研究并签署了知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准①心血管、呼吸功能、肝或肾单项序贯器官衰竭（SOFA）评分≥3分的器官功能不全患者；②既往有严重器质性心脏病或严重心律失常的患者；③经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、寄生虫、药物中毒等引起的缺血性卒中患者；④拟行溶栓、介入、手术治疗的患者；⑤拒绝进行积极治疗的患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦精神病患者；⑧正在参加其他临床试验的患者；⑨过敏体质及对试验药物组成成分过敏的患者。

1.2.4 剔除标准①入组后发现不符合纳入标准的患者；②入组后未曾用药的患者；③入组后使用影响研究药物疗效或与研究药物功效相似的药物的患者。

1.2.5 中止标准①研究过程中发生严重安全性问题；②研究过程中发现治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值；③研究过程中发现研究方案存在重大失误，在实施过程中发生了严重偏差。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组给予常规西医治疗。按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的诊疗规范，根据患者病情需要给予吸氧，心电监护，控制体温、血压、血糖，降低颅内压，改善脑血循环，他汀类药物二级预防和神经保护等治疗，以及根据患者的基础疾病及治疗过程中的病情变化给予相应的处理。疗程为7 d。

1.3.2 观察组在对照组常规西医治疗的基础上联合安宫牛黄丸治疗。用法：安宫牛黄丸（由杭州胡庆余堂药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z33020160；主要成分：牛黄、水牛角浓缩粉、人工麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金、冰片；规格：3 g/丸，1丸/盒），经胃管鼻饲，每天1次，每次3 g，持续用药7 d。如治疗未足7 d，但痰热内闭证的证候提前缓解，可提前停用安宫牛黄丸。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分参照国家中医药管理局颁布的《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[8]制定中医证候分级量化评分表，根据证候的严重程度，分无、轻度、中度、重度4级，主证分别计为0、2、4、6分，次证分别计为0、1、2、3分。观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1.4.2 神经功能缺损程度评估采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分评估患者的神经功能缺损程度。该量表包含对意识、语言、运动、感觉、共济运动、眼球运动、视野等方面的评判，总分为0～42分。分数越高，表示神经功能缺损程度越严重。观察2组患者治疗前后NIHSS评分的变化情况。

1.4.3 昏迷程度评估采用格拉斯哥昏迷指数（Glasgow coma scale，GCS），即通过对睁眼反应、语言反应和肢体活动情况的评分评估患者的昏迷程度。分数越高，表示昏迷程度越低。观察2组患者治疗前后GCS评分的变化情况。

1.4.4 生化指标检测分别于治疗前和治疗后检测2组患者血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、尿香草扁桃酸（vanillymandelic acid，VMA）、血清心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，CTNI）的水平。

1.4.5 安全性评价观察2组患者治疗过程中的肝、肾功能异常及消化道出血等不良反应发生情况，评价2种治疗方案的安全性。

1.5 疗效评定标准

1.5.1 临床疗效评定标准参照2015年国家食品药品监督管理局颁布的《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》[9]，采用治疗前后的NIHSS评分差值作为疗效评估标准，其中，治疗前后NIHSS评分差值≥7分为有效，反之为无效。

1.5.2 中医证候疗效评定标准参照国家中医药管理局颁布的《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[8]中的疗效评定标准，根据治疗前后中医证候积分的变化情况评定疗效。采用尼莫地平法计算：中医证候积分减少率=[（治疗前中医证候积分－治疗后中医证候积分）/治疗前中医证候积分]×100%。其中，中医证候积分减少率≥11%评定为有效，反之为无效。

1.6 统计方法运用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布时以均数±标准差（±s）表示，方差齐者采用t检验（组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验），方差不齐者采用校正t检验；不符合正态分布时以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组内治疗前后比较采用配对符号秩和检验，组间比较采用两独立样本秩和检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。若考虑基线混杂因素的影响，采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况和基线资料比较研究期间剔除1例（该例患者入组后因自动出院而终止研究），最终共69例患者完成整个治疗过程，其中观察组35例，对照组34例。完成本研究的69例患者中，男41例，女28例；平均年龄为（69.58±5.51）岁；合并高血压病的56例，合并糖尿病的16例，合并高脂血症的15例，合并房颤的8例，吸烟史36例，酗酒史10例。表1结果显示：2组患者的性别、年龄、危险因素（包括高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、吸烟史、酗酒史）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome [例（%）]

2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的NIHSS评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组在降低患者NIHSS评分方面优于对照组，组间治疗前后差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分比较Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.3 2组患者治疗前后GCS评分比较表3结果显示：治疗前，2组患者的GCS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的GCS评分均较治疗前明显提高（P＜0.01），且观察组在提高患者GCS评分方面优于对照组，组间治疗前后差值比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者治疗前后格拉斯哥昏迷指数（GCS）评分比较Table 3 Comparison of Glasgow coma index（GCS）scores between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.4 2组患者治疗前后中医证候积分比较表4结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组在降低患者中医证候积分方面优于对照组，组间治疗后和治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.5 2组患者临床疗效比较表5结果显示：治疗1周后，2组患者的临床疗效比较，观察组的总有效率为85.71%（30/35），对照组为58.82%（20/34），观察组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者临床疗效比较Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome [例（%）]

2.6 2组患者中医证候疗效比较表6结果显示：治疗1周后，2组患者的中医证候疗效比较，观察组的总有效率为91.43%（32/35），对照组为64.71%（22/34），观察组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表6 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者中医证候疗效比较Table 6 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome [例（%）]

2.7 2组患者治疗前后尿VMA水平和血清CRP、CTNI水平比较表7～表9结果显示：治疗前，2组患者的尿VMA水平和血清CRP、CTNI水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的尿VMA水平和血清CRP水平及观察组患者的血清CTNI水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组在降低尿VMA水平和血清CRP、CTNI水平方面均明显优于对照组，组间治疗后和治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表7 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者治疗前后尿香草扁桃酸（VMA）水平比较Table 7 Comparison of urinary vanillylmandelic acid（VMA）levels between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment（±s，mg·24 h-1）

表7 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者治疗前后尿香草扁桃酸（VMA）水平比较Table 7 Comparison of urinary vanillylmandelic acid（VMA）levels between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment（±s，mg·24 h-1）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组比较

组别观察组对照组t值P值例数/例35 34治疗前9.69±2.58 9.64±2.81 0.091 0.928治疗后5.45±2.05①②7.29±2.53①-3.316 0.001 t值15.540 11.556 P值＜0.001＜0.001治疗前后差值4.24±1.61②2.35±1.18 5.541＜0.001

表9 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者治疗前后血清心肌肌钙蛋白I（CTNI）水平比较Table 9 Comparison of serum cardiac troponin I（CTNI）level between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment [M（P25，P75），ng·L-1]

2.8 2组患者不良反应发生率比较研究期间，观察组出现肝功能异常1例，肾功能异常2例，消化道出血2例，不良反应发生率为14.29%（5/35）；对照组出现肝功能异常2例，肾功能异常3例，消化道出血1例，不良反应发生率为17.65%（6/34）；以上不良反应经处理后均能改善，可继续进行研究。2组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表8 2组急性缺血性卒中痰热内闭证患者治疗前后血清C反应蛋白（CRP）水平比较Table 8 Comparison of serum C-reactive protein（CRP）level between the two groups of patients with acute ischemic stroke of internal blockage of phlegm-heat syndrome before and after treatment[M（P25，P75），mg·L-1]

3 讨论

急性缺血性卒中（AIS）患者特别是符合中医中风中脏腑痰热内闭证的患者，在临床上常出现痰多、发热、烦躁、心率快、血压高等临床特点。在中医文献对中风中脏腑痰热内闭症的描述中早已提出了上述的证候特点。痰热内闭证多见于五志过极之人，或心火暴盛，或肝阳素旺，痰浊蕴结于内，郁而化热生风，风火相煽，气机逆乱，冲心犯脑，阻闭心神，继而出现突发神昏或昏愦，半身不遂，鼻鼾痰鸣，项背身热，躁扰不宁，肢体强痉拘急，频繁抽搐，甚则手足厥冷，舌红绛，苔黄腻，脉弦滑数等证候特点[7]。中医所讲的痰热内蕴、热极生风、气机逆乱等概念与现代医学的炎症反应、交感兴奋的机制高度契合。痰热内闭的内在意义可能就是现代医学炎症反应及儿茶酚胺风暴导致神经损伤的原理所在。因此我们推测，痰热内闭证患者在急性期很可能遭受着炎症风暴和儿茶酚胺风暴的打击。安宫牛黄丸的清热解毒、镇惊安神、醒脑开窍作用在临床上对中风中脏腑痰热内闭证患者发挥着神奇的功效，其减轻炎症反应的作用已有大量的研究证明，但其对儿茶酚胺水平的干预作用却鲜有报道，因此本研究进行了这方面的探讨。

现代医学的很多研究证实，AIS患者的白细胞介素1受体拮抗剂（IL-1RA）、白细胞介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等炎症反应指标均显著升高，AIS的严重程度与其引发的炎症反应的强度呈正相关[10]；CRP和白细胞计数（WBC）增加与AIS预后较差有关[11]。另外，有临床研究和实验研究证据表明大脑的损伤与心肌损伤、心脏功能障碍之间存在密切的关系。严重的神经系统损伤是心功能不全、血流动力学功能受损和结局不佳的原因。卒中后大脑与心脏相互作用的潜在机制可能是脑损伤导致颅内压升高，下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活、大量儿茶酚胺释放、交感神经和副交感神经调节异常、肠道生态失调、免疫反应和全身炎症反应、微囊泡和微小核糖核酸（microRNA）介导的血管损伤等多种机制的作用下导致心肌的损伤和心脏功能障碍[3]。其中，儿茶酚胺的激增是最重要也是最直接、快速的作用机制，几乎所有的脑血管疾病都可能通过以上机制引发人体内的儿茶酚胺剧烈升高。儿茶酚胺在体内主要以去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素这两种形式存在，两者都是神经系统与心血管系统的重要神经递质，两者的激增会导致心脏和血管的强烈收缩，心肌耗氧增加，灌注减少，继而导致心肌缺血，钙离子超载，氧化应激和线粒体功能障碍而引起心肌损伤。尿香草扁桃酸（VMA）是人体内儿茶酚胺（主要包括肾上腺素和去甲肾上腺素）的代谢产物，因儿茶酚胺的分泌在昼夜过程中波动较大，且在血中很快被降解，血浆儿茶酚胺类物质的测定比较困难，且测定值只能反映短期内儿茶酚胺分泌状况，其浓度很低且干扰因素较多，故临床应用中主要通过测定24 h尿VMA的总量来评估患者的儿茶酚胺水平[12]。已有的研究表明，儿茶酚胺水平与与脑损伤的严重程度直接相关[13]。降低儿茶酚胺水平，继而减少与脑损伤相关的免疫和炎症的级联反应，有利于改善脑损伤患者的生存率和功能结局[14]。

本研究结果提示：在疗效方面，治疗1周后，观察组的临床疗效和中医证候疗效的总有效率分别为85.71%（30/35）、91.43%（32/35），对照组分别为58.82%（20/34）、64.71%（22/34），组间比较，观察组的临床疗效和中医证候疗效均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。在量表评分方面，治疗后，2组患者的NIHSS评分和中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），GCS评分均较治疗前明显提高（P＜0.01），且观察组在降低NIHSS评分和中医证候积分、提高GCS评分方面均明显优于对照组，组间治疗后和/或治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。在生化指标方面，治疗后，2组患者的尿VMA水平和血清CRP水平以及观察组的血清CTNI水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组在降低尿VMA水平和血清CRP、CTNI水平方面均明显优于对照组，组间治疗后和治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。说明安宫牛黄丸在降低炎症反应、儿茶酚胺水平和减少心肌损伤方面有效，其可能通过减轻炎症反应、降低儿茶酚胺水平、减轻心肌损伤等途径减少神经功能损伤，从而改善患者的神经功能。而2组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明使用安宫牛黄丸是安全的。

综上所述，安宫牛黄丸联合常规西医治疗AIS痰热内闭证患者疗效显著，能有效降低患者的NIHSS评分和中医证候积分，提高GCS评分；其机制可能与降低血清CRP、CTNI水平和尿VMA水平，有效减轻炎症反应，降低儿茶酚胺水平，减轻心肌损伤有关。安宫牛黄丸降低儿茶酚胺水平的通路值得进一步研究，其可能是卒中治疗的新靶点。由于本研究纳入样本量较少，观察时间较短，故确切的结论还需进一步开展多中心、大样本的临床研究，以及进行远期的随访观察来加以证实。