17q12 微缺失综合征3 例报告并文献复习

徐永丽 杨 静 周兰琪 周建华

华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科（湖北武汉 430030）

17 q 12 微缺失综合征是一种遗传性疾病，缺失发生在17 号染色体长臂q 12 上，缺失的区域包括HNF1B在内的多个基因，主要临床表现为肾脏和泌尿道的结构或功能异常（CAKUT）、青少年发病的成人型糖尿病5型 (MODY5) 和神经发育或神经精神异常等[1]。17q12微缺失综合征具有极低的患病率，每10 万人中大概有1.6 人患病，并具有高外显性和可变表达性[2]。染色体的缺失既可以遗传自父母，也可以为新出现的突变，大部分（70%）的17q12微缺失综合征病例是由新发变异引起[1]。由于该病的罕见性，且染色体缺失区域所包含的基因不同所引起的临床表现也有区别，因此在中国儿童中的报道极少，仅有5例[3-6]。现将华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科收治的3例患儿临床资料进行回顾性分析，并结合相关文献总结其临床特征，以提高对该病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

为华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科2014年10月至2021年10月收治的3例确诊为17q12微缺失综合征患儿。

1.2 基因拷贝数变异分析

抽取3 例患儿静脉血5 mL，用于提取基因组DNA，提取完成后利用片段化酶将其打断，得到主带为小片段DNA，片段化后的基因组DNA 末端经过补平后进行连接，连接采用特殊接头，连接后纯化（使用磁珠法），再经过扩增并纯化后，得到了受检者样本文库。利用特制探针与患儿之前已经标记好的DNA杂交，杂交后将洗脱探针，随后进行Post-PCR，再进行浓度以及片段大小的检测，达标后进行pooling、定量和单链环化，处理后的文库在make DNB 后测序，使用高通量测序平台进行拷贝数变异分析，分析结果参考数据库包括UCSC、DGV、OMIM、HGMD、DECIPHER、NCBI、ISCA、Ensembl、GeneCards和MalaCards等。

1.3 文献检索

在PubMed以“17q12 microdeletion syndrome”和“HNF 1 B”为关键词检索，在万方医学数据库以及中国知网数据库上以“17 q 12 微缺失综合征”和“HNF 1 B”为关键词检索，筛选条件为年龄在0～18岁之间，不限国家。对截止2022年4月的关于染色体17q12微缺失综合征的已发表文献进行全面复习。

2 结果

2.1 临床资料

例 1，男，7岁11个月。4岁时行肾脏CT发现双肾多发囊肿，于2014 年10 月（7 岁）来院就诊，肾脏超声提示双肾多发细小强回声斑及囊性病灶，右肾积水。入院查体示右肾区叩击痛阳性，B超显示双肾多发囊性病灶（图1A、B）。患儿1岁6个月有双侧斜疝手术史，否认家族中有肾脏病史。

例 2，男，8岁。因发现双下肢水肿4天，尿少1天当地诊断为“肾病综合征”住院治疗，期间查腹部彩超示左肾体积较右肾小，左肾集合系分离。1个月后（2019年11月）来院就诊，B超显示左肾萎缩，右肾囊肿（图1C、D）。家族中无肾脏病相关病史。

例3，女，7岁。患儿于2021年2月就诊于当地医院，泌尿系B超示双肾多囊性发育不良并慢性肾病声像图改变。1个月后因慢性肾功能不全来我院就诊，B超显示双肾多囊肾（图1E、F），尿常规红细胞1+。既往患儿无特殊病史，患儿母亲曾尿常规红细胞1+，各种变形红细胞42%，后尿常规正常，无其他异常表现。患儿父亲及妹妹尿常规正常。

图1 3 例患儿肾脏影像表现

3例患儿临床均以肾脏病变为首发症状，均无家族遗传病史。3例均有肾脏囊肿、高尿酸血症和高碱性磷酸酶，2例有单侧肾脏发育不良，蛋白尿、低镁血症、高胆固醇血症2例，肝酶升高1例，糖尿病2例（例1随机空腹血糖＞11.1mmol/L，例2糖化血红蛋白＞6.5%），具体临床、生化和超声检查结果见表1。

表1 3例患儿临床、生化和超声检查结果

2.2 基因拷贝数变异分析

基因拷贝数变异分析显示，缺失片段例1约1.89 Mb（chr 17:34413947-36299170），例2约1.4 Mb（chr 17:34842737-36233989），例3 约1.8Mb(chr17:34495987-36293050，通过NCBI数据库分析结果，显示的缺失片段见图2，具体缺失基因见表2。

表2 3例患儿缺失基因及显性遗传对应疾病

图2 3 例患儿缺失基因片段大小示意图

2.3 文献检索结果

筛选出年龄＜18岁的17q12微缺失综合征病例共56例，其临床表现及其比例见表3。

表3 文献中56例患儿临床表现及其比例

3 讨论

17q12微缺失综合征的OMIM编号为61452，其分子基础为染色体 17q12 上1.0-2.5Mb 的缺失（来自OMIM），包括HNF 1 B、ACACA和LHX 1等基因的1.4 Mb 大小的核心缺失区域为这种综合征的全部患者所共有。本组3 例患儿缺失片段长度分别为1.4 Mb、1.8 Mb和1.89 Mb，与此相符。本组3例均为新发变异，且根据文献复习，56 例儿童队列里新发变异的比例高达73.9%，17 q 12 微缺失综合征通过常染色体显性遗传，后代发病风险为50%[1]。染色体17 q 12 微缺失综合征的临床表现涉及多系统，见表4。

表4 染色体17q12微缺失综合征具体临床表现

肾脏中最常见的是多囊肾发育不良，其他可能的肾脏特征包括肾积水或输尿管扩张，可能伴有低镁血症及高尿酸血症以及肾功能的下降。这可能与HNF1B和LHX1两个关键基因的缺失有关。HNF1β调节PKHD1、PKD2和其他与囊性肾脏疾病有关的基因的表达[25]，同时转录因子HNF1β在肾脏发育过程中调节肾小管上皮细胞的分化和肾小管形态的发生[26]。而LHX1作为一种具有剂量依赖性的调节因子，在原肾祖细胞中表达，是肾脏发育所必需的[27]。已有研究表明17q12上的缺失存在不完全外显性和表现度差异[21]，加上遗传修饰因子或环境因素发挥的重要作用等，导致17 q 12 微缺失综合征的患者肾脏表型存在着一定的差异，可表现为产前肾脏高回声、肾发育不全、肾发育不良以及小管功能异常，严重时可进展到儿童慢性肾衰竭。本组3例均有肾脏囊肿，1例已经发展到肾功能异常。

除了肾脏异常外，患者还可表现出肝脏异常，同样与HNF1B的缺失密切相关，HNF1B相关肝病的典型特征是谷氨酸转氨酶和碱性磷酸酶升高，有时伴有轻度高胆红素血症[28]。本组3例患儿均有碱性磷酸酶升高，1例有肝酶升高，与既往报道相符。

肾外表现另一常见的为糖尿病。已知染色体17q12微缺失综合征是MODY5的罕见病因，到目前为止，关于MODY的HNF1B基因已经报道了50多种不同的变异[29]。但最常见的变异仍然是整个基因缺失,几乎所有HNF1B缺失都被证明与17q12缺失有关[30]。据报道，MODY诊断的平均年龄为26岁[31]，通过文献综述发现，在18岁以下的17q12微缺失综合征的患者约21.3%被诊断出糖尿病，本组2 例患儿已有糖尿病的表现，但症状轻微，未进行药物治疗，嘱控制饮食，另1 例暂时未发现血糖异常，予定期随访。在对一个具有MODY表现的17q12 微缺失综合征的家系分析中发现，其表型的异质性可能与TBC1D3及其旁系同源物的单倍体不足有关[32]。

17 q 12 微缺失综合征还可以累及神经系统，这可能与LHX1及ACACA的缺失相关。已有研究表明LHX1调节神经系统不同的发育步骤，包括神经元的迁移和成熟以及细胞的存活[33]。ACACA是一种蛋白质编码基因，有报道说明其可能与神经系统疾病相关[34]。虽然本组3例患儿未见明显神经精神系统表现，但应关注患儿的精神及心理状况，必要时进行专业评估及治疗。

17 q 12 微缺失综合征的部分患者还有其他表现，如胰腺结构性损伤（胰腺发育不全、胰体尾部发育不良伴头部轻度萎缩），生殖道畸形（如MRKH综合征），面部畸形（眼睛畸形、斜视）等，这些在本组3例患儿中均没有明显体现。

总之，染色体17 q 12 微缺失综合征影响多器官系统，是一种极为罕见的遗传性疾病，大多是由新发变异引起[1]。其发病与核心区域1.4Mb缺失有关，主要涉及MYO19、LHX1、DDX52、HNF1B、TBC1D3、ACACA等基因，其中HNF1B基因缺失是发病的关键，可以解释肾脏异常、高尿酸血症和早发成人型糖尿病等大部分临床表现。由于基因检测并未纳入常规检查，而染色体17q12多为新发变异，因此，在父母和其他亲属中缺乏典型的临床特征并不排除17q12微缺失综合征作为可能的诊断，尽管没有家族遗传史，对于那些临床表现为肾脏异常，且伴神经及内分泌系统疾病的患者，应警惕其染色体17 q 12 微缺失综合征的风险。