基于PEP-3的小头围孤独症谱系障碍儿童的临床特征分析

刘兴华，邢 玉，欧建龄，王石换，游 聪，成三梅，詹国栋

(中山大学附属第三医院a.儿童发育行为中心； b.病案管理科，广州 510630)

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一类以社会交往缺陷和局限、重复、刻板的行为模式为主要特征的神经发育障碍性疾病。ASD具有明显的临床异质性，除了社会交往缺陷和局限、重复、刻板的行为模式两大核心症状外，不同的ASD儿童可能伴发不同的临床特征，如小头围、正常头围或大头围。根据临床特征即表型来区分亚型，并对这些ASD亚型进行进一步的探索，是当前ASD研究的热点和趋势[1]。头围是一个体征指标，能直接反映头部生长。小头围通常提示脑过小[2]。小头围ASD的相关临床研究[3-6]较少,迄今为止，文献中缺乏关于小头围ASD内部临床特征的研究。本研究拟基于自闭症儿童心理教育评核第3版(Psycho-educational Profile-3rd Edition，PEP-3)[7]，对小头围ASD的临床特征进行回顾性分析，并探讨其可能存在的临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2014年2月至2020年2月中山大学附属第三医院儿童发育行为中心住院病房首次住院的2～7岁患儿33例，出院诊断同时具备“孤独症谱系障碍”和“小头畸形”2个诊断，且完成PEP-3测评。

本研究通过本院医学伦理委员会审查([2020]02-118-02)。

1.2 诊断标准

ASD的诊断标准根据精神障碍统计诊断手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-Ⅴ)[8]的定义。小头围的诊断标准根据2009年美国神经病学会和儿童神经病学会实践委员会的建议，将头围低于同年龄、同性别者均值2个标准差定义为小头围[9]。小头围的参考值范围则来自首都儿科研究所“2005年及2015年中国九市七岁以下儿童体格发育调查”的相关研究[10-11]。

PEP-3由美国北卡罗来纳州立大学编制，其中文版由2014年香港协康会标化[7]。PEP-3各副测验的百分比级数即为“百分等级”，反映儿童的能力及病情严重程度。病情严重程度与百分比级数的关系为：恰当，90%～100%；轻度，75%～89%；中度，24%～74%；重度，0%～24%。小头围严重程度的定义为：低于均值2～3个标准差为轻度小头围，低于均值3个标准差则为重度小头围[12]。

1.3 研究方法

通过医院信息系统(hospital information system,HIS)和儿童发育行为中心病案库收集患儿资料。临床数据包含性别、月龄、头围以及PEP-3副测验的评估结果。数据由两名医师分别输进标准化数据提取表，再由数据输入监督员核对。最后，进行总结分析，并分别比较男童与女童患儿、轻度小头围与重度小头围患儿的PEP-3各副测验的百分比级数。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 小头围ASD儿童的一般情况

33例小头围ASD儿童中，男童20例、月龄(50.80±19.16)个月，女童13例、月龄(47.77±13.95)个月，2组月龄比较差异无统计学意义(F=1.885，P=0.627)；轻度小头围18例、平均月龄(50.44±19.97)个月，重度小头围15例，月龄(48.60±13.56)个月，2组月龄比较差异无统计学意义(F=3.535，P=0.763)。

在PEP-3各副测验中，小头围ASD儿童在恰当、轻度、中度、重度等病情程度的病例数及构成比见表1。

表1 小头围ASD儿童PEP-3副测验的结果 n=33，n(%)

2.2 小头围ASD儿童临床特征的性别差异

男、女童患儿各项PEP-3副测验的百分比级数比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 小头围ASD儿童PEP-3副测验性别差异的比较 %

2.3 轻度小头围与重度小头围ASD儿童的临床特征差异

轻度小头围与重度小头围ASD儿童PEP-3副测验结果比较见表3：重度小头围儿童认知的百分比级数低于轻度小头围儿童(Z=-2.499，P=0.012)；重度小头围儿童大肌肉的百分比级数低于轻度小头围儿童(Z=-2.370，P=0.018)；两者其余PEP-3副测验的百分比级数比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 轻度小头围与重度小头围ASD儿童PEP-3副测验的比较 %

表3(续) %

3 讨论

3.1 小头围ASD儿童存在临床异质性，病情以中到重度为主

ASD儿童存在明显的临床异质性[1]，提示其可能具有病因异质性。2017年一项研究[13]认为，大约83%的ASD风险来自遗传因素。2019年，来自5个国家200多万儿童为研究对象的分析[14]发现，其研究结果与2017年的研究结果[13]接近一致，ASD的遗传度约为80%。这些研究提示，ASD与遗传因素高度相关。目前为止，科学家确定的ASD高风险基因超过1000个[15]，也就是说，ASD具有高度的遗传异质性。本研究发现：在小头围这个亚型的ASD儿童中亦存在临床异质性：儿童的认知、语言、精细运动、大运动和社会交往受损程度有轻、中、重度之分，甚至个别儿童的个别能力位于正常水平。笔者在Orphanet数据库[16]中，将Autistic behavior(HP:0000729)和Microcephaly(HP:0000252)分别查询出的数据进行交叉比对、整理和分析后发现，同时出现小头围和ASD临床表型的相关遗传缺陷接近100种，说明小头围ASD的遗传病因复杂，这个ASD亚型亦具有遗传异质性。

近年来，ASD的患病率不断上升，但在ASD儿童中，轻症占大多数[17]，在世界范围内，由轻度ASD患者倡导的“神经多样性”运动开始兴起。2022年，一项研究[18]逆“神经多样性”潮流而动，提出了严重自闭症的概念，凸显这些儿童需要非常多的支持。而本研究发现，与ASD以轻症为主[17]不同，小头围ASD个亚型PEP-3各副测验的结果指标以中度到重度为主，提示大多数的小头围ASD儿童更接近严重自闭症，需要不少的支持和帮助。鉴于小头围ASD儿童的临床异质性以及大多数患儿病情严重程度以中度到重度为主，遗传学检测具有一定的必要性，这将有助于病因诊断、预后判断以及针对性治疗的开展。

3.2 小头围ASD儿童的PEP-3各副测验结果不存在性别差异

既往研究[19]发现，ASD女童的认知、语言表达、语言理解、小肌肉、大肌肉、模仿、情感表达、社会互动的发展程度均落后于男童，行为特征-非语言和行为特征-语言等不良行为特征也较男童明显。但当控制认知的差异，按认知水平匹配样本分组再进行对比分析，并未发现女童与男童有性别差异。有研究[19]认为ASD女童认知功能低下是影响ASD社会交往能力和行为特征男女性别差异的重要因素。也有研究[20]提出，在当前的诊断标准下，诊断ASD的女童，其病情程度多数为中度或重度，推测这可能是ASD存在男女性别差异的原因。而本研究发现，小头围ASD儿童的认知、语言表达、语言理解、小肌肉、大肌肉、模仿、情感表达、社会互动、行为特征-非语言和行为特征-语言均不存在性别差异，这可能与小头围ASD男童和女童的病情程度均以中度到重度为主有关。

3.3 重度小头围ASD儿童的大运动水平和认知水平较轻度小头围ASD儿童低

2013年，精神障碍统计诊断手册第5版(DSM-Ⅴ)[8]确立智力障碍(intellectual disability，ID)与ASD能共同诊断；国际疾病分类第11版(International Classification of Disease-11th Revision，ICD-11)[21]，提供了ASD儿童共患ID和不共患ID的详细分类方法。这充分阐释了ASD具有不同的亚型，并为相关基础研究打开了思路。既往的研究[3]显示，小头围ASD在合并智力障碍儿童中更为常见。本研究结果显示，重度小头围ASD儿童的大运动水平和认知水平较轻度小头围ASD儿童低，提示在ASD的遗传病因中，可能存在着对头围、大运动和认知有共同影响的神经发育基础和信号通路，相关机制研究有开展的必要性；重度小头围ASD儿童在大运动和认知领域需要更多的支持。

综上所述，本研究发现小头围ASD儿童存在临床异质性，病情以中到重度为主；小头围ASD儿童的PEP-3各副测验结果不存在性别差异；重度小头围ASD儿童的大运动水平和认知水平较轻度小头围ASD儿童低。本研究不足之处在于：部分小头围ASD由于住院病历的“共患诊断”不规范，只有“孤独症谱系障碍”的诊断，而无“小头畸形”的诊断而未能纳入研究；门诊小头围ASD儿童未能纳入研究，只统计了住院病房的数据，有存在数据偏倚的可能。故而，有待增加样本量进行更多小头围ASD儿童临床特征的分析。