中国孕产妇发生静脉血栓栓塞症危险因素的meta分析

袁 雷，汤富友，张秋霞，刘 婧，云 洁

(1.成都中医药大学护理学院，四川 成都 610072；2.四川省人民医院邛崃医院，四川 成都 611530；3.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症的总称[1]，多在静脉血流迟缓、血液高凝状态和血管内膜损伤等条件下发病，具有高发病率、涉及静脉层次广、病因多且复杂、急性发作等特点[2]。在妊娠期和产褥期这两个特殊时期，女性由于体内血液流速减慢和高凝状态而易发生VTE，同时VTE也是女性妊娠和产后死亡的主要原因[3]。据调查，西方国家孕产妇VTE发病率约为0.18%～0.34%[4]；但我国孕产妇VTE流行病学现状不详，我国妊娠相关VTE指南尚未颁布[5-6]。我国目前孕产妇VTE研究较为分散，缺乏高级别的证据研究，且在一定程度上受样本量、研究地区等因素限制，孕产妇发生VTE危险因素的结论尚不一致。本研究通过meta分析综合评估我国孕产妇发生VTE的危险因素，以期为我国孕产妇VTE的预防和干预提供早期预警及证据支持。本研究已在PROSPERO平台注册，注册号：CRD42021287607。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNIKI、CBM、Wan Fang、VIP数据库，收集关于中国孕产妇发生VTE危险因素的文献，检索时限为建库至2021年12月，检索方式为主题词与自由词结合检索。中文检索词包括：孕产妇、孕妇、产妇、妊娠期、产褥期、围产期、围生期、静脉血栓、静脉栓塞、危险因素、影响因素。英文检索词包括：pregnancy、pregnant women、postpartum period、venous thromboembolism、pulmonary embolism、embolism、throm-boembolism、thrombosis、venous thrombo、deep vein thrombo、pulmonary embolism、pulmonary thromboembo、risk factor、China、Chinese。

1.2 纳入标准 (1)国内外发表的关于孕产妇VTE危险因素的文献；(2)研究对象≥18岁；(3)妊娠期或产褥期年龄的住院患者；(4)符合VTE的诊断标准；(5)研究地点在中国境内。

1.3 排除标准 (1)重复发表的文献；(2)只研究VTE的文献；(3)无全文、信息不全、无法提取完整数据的文献；(4)研究对象在入院前已诊断为VTE；(5)非中、英文文献；(6)纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评分<7分。

1.4 文献筛选与资料提取 由2名研究人员独立完成文献筛选和资料提取，交叉核对筛选和提取结果，出现疑问和意见不一致时讨论后决定或与第3名研究者协商决定。资料提取内容包括作者、年份、研究地点、研究时间、研究类型、样本量、相关危险因素。

1.5 文献质量评价 采用 NOS进行文献质量评价，该量表包括研究对象选择、组间可比性、暴露因素测量3个栏目，共8个条目。采用星级系统的半量化原则评分，满足标准得1分，满分为9分，≥7分为高质量文献，<7分为较低质量文献。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行meta分析。计数资料采用比值比(OR)为效应量进行统计分析，区间估计采用95%可信区间(95%CI)表示。根据I2值进行异质性判断，若I2≤50%，提示各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行分析；若I2>50%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，并采用敏感性分析寻找异质性来源。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到596篇文献，其中PubMed 54篇、Web of Science 53篇、Cochrane Library6篇、Embase 66篇、CNIKI 212篇、CBM 49篇、Wan Fang 115篇、VIP 41篇。英文文献179篇，中文文献417篇，EndNote X9去除重复文献后获得文献433篇，阅读标题和摘要排除与主题不符、研究类型不符、无法获取全文的文献后剩余82篇，查找并阅读全文，进一步排除与纳入标准不符37篇、无法提取数据16篇及文献质量<7分的文献17篇，最终纳入文献12篇。

2.2 纳入文献的基本特征及文献质量评价结果 纳入的12篇文献中，英文文献2篇，中文文献10篇，均为病例对照研究。研究对象涉及中国孕产妇共4226例及25项VTE危险因素，若有≥2篇文献提及同一危险因素，则提取这一危险因素。结果共提取8项危险因素：高BMI、高D-二聚体、产后出血、高龄、剖宫产、妊娠期高血压、卧床时间长、吸烟史。本研究仅纳入NOS评分≥7分的文献，NOS质量评分最高为8分，有9篇文献；最低为7分，有3篇文献。文献质量符合要求，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 meta分析结果 对8个危险因素进行meta分析，其中高BMI、高D-二聚体、高龄、剖宫产、妊娠期高血压5个危险因素在各研究间存在异质性(I2>50%，P<0.01)，故采用随机效应模型进行meta分析；产后出血、卧床时间长、吸烟史3个危险因素在各研究间存在同质性(I2≤50%，P≥0.01)，故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，高BMI、高D-二聚体、产后出血、剖宫产、卧床时间长、吸烟史是孕产妇发生VTE的危险因素(P<0.01)，尚不能认为妊娠期高血压和高龄是孕产妇发生VTE的危险因素(P>0.05)。见表2。

表2 孕产妇发生VTE危险因素的meta分析

2.4 敏感性分析 对8个危险因素分别采用两种效应模型进行敏感性分析，结果显示除高龄、妊娠期高血压及吸烟史外，其余危险因素的一致性良好，提示结果具有稳定性。针对存在异质性的危险因素高BMI、高D-二聚体和剖宫产，逐一剔除单个对合并结果影响较大的文献，结果提示meta分析结果可靠。

3 讨 论

3.1 孕产妇发生VTE的危险因素 由于妊娠中晚期女性胎盘合成的雌激素相对非妊娠女性升高500～700倍，雌激素升高可促进肝脏合成和释放凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ等，同时血小板及相关凝血因子在妊娠中晚期孕产妇中呈高水平表达或者高活性状态[19]。因此，怀孕和生产本身可认为是VTE发生的危险因素。有研究证实，孕期BMI≥25.0 kg/m2时产后发生VTE的风险将增加近5倍[20]。BMI的升高可出现在孕前和孕期两个阶段，所以备孕期间控制BMI，孕期在保证有充足营养摄入的情况下将BMI控制在合理范围内对于孕产妇预防VTE的发生有重要意义。高D-二聚体已被证实是VTE发生的主要危险因素之一，对VTE的诊断具有较高价值[21]。D-二聚体在正常成人中表达较低，当血液存在高凝状态或继发纤溶系统功能亢进时，D-二聚体可异常升高[22-23]。当孕产妇D-二聚体>1.85 μg/ml时发生VTE的可能性极大，尤其是剖宫产的女性[23]。James等[24]的研究证实，产后出血是孕产妇发生VTE的独立危险因素。不论自然分娩还是剖宫产，孕妇在分娩过程中组织损伤和失血可能导致凝血功能障碍，当女性分娩出血量>700 ml时，其发生VTE的风险将增加15%～20%[25]。剖宫产也是已被证实的孕产妇发生VTE的危险因素[26]，择期剖宫产和急诊剖宫产术后发生VTE的风险分别是经阴道分娩的2倍和4倍。剖宫产使用的麻醉药物可能对血管内皮有损害[27]。此外，剖宫产术后伤口疼痛和子宫复旧痛使得产妇活动减少，血液流速减慢，加之已经存在的血液高凝状态和因手术刺激的血管内皮损伤，从而促进了VTE的发生。我国现阶段剖宫产率约为36.7%，远高于世界平均剖宫产率21.1%和WHO建议的15.0%。严格控制我国的剖宫产率，对于降低我国孕产妇VTE的风险和发生率具有现实意义[28]。长久卧床可减缓血液循环速度，减少抗利尿激素分泌，增加血液黏稠度，导致发生VTE的风险增加。除对血液系统的不良影响外，长久卧床还可导致呼吸道分泌物引流不畅、便秘、尿潴留、肢体肿胀等，增加VTE的潜在风险。Zhang等[29]和Cheng等[30]的研究得出吸烟史是VTE的独立危险因素，烟草烟雾可能导致进行性肺破坏、慢性阻塞性肺疾病，也可能导致血液高凝状态，从而增加发生VTE的风险。但也有研究表明戒烟后纤维蛋白原浓度迅速下降，戒烟者和不吸烟者的纤维蛋白原浓度基本相同[31]。因本研究纳入吸烟史相关文献数量较少，关于吸烟史与孕产妇发生VTE的关系尚需进一步验证。

3.2 妊娠期及产褥期VTE是孕产妇严重并具有致死性的潜在并发症 VTE通常急性发作，血栓一旦脱落便可随静脉进入肺动脉，从而诱发肺栓塞，导致机体炎性因子被激活，进一步诱发多种并发症，大大增加了孕产妇的死亡率[32]。因此，必须对妊娠期及产褥期妇女的VTE相关危险因素进行充分评估，并采取有效措施进行预防，以降低妊娠相关VTE的发生率，保障孕产妇安全。

4 小结与展望

除本研究纳入meta分析的危险因素外，高血压病史、RCOG中高危、既往放置宫内节育器、孕期糖皮质激素治疗、口服避孕药史、VTE病史、静脉曲张、胎死宫内、多胎妊娠等也可能是我国孕产妇发生VTE的危险因素，但因纳入文献数量不足而无法合并分析。本研究结果稳定，但也存在以下局限性：(1)目前国内与孕产妇VTE危险因素相关的高质量研究尚少，能够纳入meta分析的文献数量有限，无法全面分析我国孕产妇发生VTE的危险因素；(2)各研究样本量、危险因素评价及测量存在差异，可能对结果产生影响；(3)纳入文献均为公开发表的期刊，未纳入学位论文和灰色文献，可能存在发表偏倚。后期需要开展更多高质量、多中心、大样本的前瞻性、回顾性研究和队列研究，为我国孕产妇VTE的防治提供借鉴和参考。