放化疗口腔黏膜炎的药物治疗策略

张越

中江县人民医院 临床药学科，四川 中江 618100

0 引言

放化疗口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）为肿瘤治疗中的常见并发症，甚至限制某些肿瘤治疗手段的使用剂量，直接影响肿瘤的治疗。其直接效应引发疼痛，影响患者的生存质量；可导致进食障碍，影响患者的营养状况改变PS评分，影响化疗方案的选择；还可能导致黏膜屏障的破坏，导致口咽部丰富的定植菌群入血而诱发感染，不仅影响患者的生活质量，也导致护理难度加大，医疗成本增加，而目前尚缺乏行之有效的治疗手段。基于此，本文就目前OM的主要治疗药物综述如下。

1 OM的发生机制

口腔黏膜为上皮细胞，抗肿瘤过程中的治疗药物和放射线能抑制上皮细胞的更新，破坏口腔正常生理功能，微生物生态环境，进而引起口腔黏膜炎的产生。常于化疗开始后4～7d内发生，10～14d达到高峰。现有的研究一般将OM的发生发展描述为以下几个阶段。起始：化学疗法和放疗法会直接或通过活性氧介导破坏DNA和非DNA靶标，生成并上调信使信号——初始损伤激活了NF-κB，产生多种生物活性蛋白，包括促炎细胞因子。信号传导和放大：促炎细胞因子积累时，它们直接损害周围组织，并通过反馈回路放大其作用。该阶段先于明显的临床黏膜炎的进展。溃疡和炎症形成：口腔黏膜完整性丧失，最终导致临床上可见的病损，病损可继发细菌定植感染。愈合：黏膜炎通常是自限性的，一旦组织损伤消失，就开始愈合。

2 引起OM的全身性肿瘤治疗手段

较多的肿瘤治疗手段可引起OM，其中以造血干细胞移植大剂量化疗引发OM最多，其发生率可达70%～100%，其中3级OM的发生率达67.4%；其次为头颈部放化疗，其发生率约为50%～97%，其中3级OM的发生率达16.2%～60.9%；乳腺癌化疗OM发生率20%～70%，其中3级OM的发生率达4.08%。部分靶向药物也能引发OM，如mTOR抑制剂依维莫司致OM的发生率约为24%～64%，其中3级OM的发生率达1%～13%；EGFR抑制剂阿法替尼的发生率约为25%～72.1%，其中3级OM的发生率达3%～8.7%；西妥昔单抗致OM的发生率为7%～37%，其中3级OM的发生率达0%～62%；联合治疗时，顺铂或多西他赛+西妥昔单抗3级OM的发生率达45%[1-2]。

3 OM分级

世界卫生组织（WHO）将OM分为以下级别：无任何临床症状为0级；出现口腔疼痛和/或红斑为1级；口腔红斑、溃疡，尚可耐受固体食物为2级；口腔溃疡，只能耐受流质饮食为3级；无法经口腔进食为4级[3]。

4 OM治疗

目前提出用于治疗OM的手段除规范口腔护理、营养评定与支持补充B族维生素外，仍是以杀菌药物（氯己定）、苄达明漱口液等为主，通过多篇医学文献检索和分析，发现细胞生长因子、蜂蜜、天然药物等值得借鉴。

4.1 细胞生长因子

4.1.1 重组人表皮生长因子（Rh-EGF）

Rh-EGF可促进动物皮肤创面组织修复过程中的DNA、RNA和羟脯氨酸的合成，加速创面肉芽组织的生成和上皮细胞的增殖，从而缩短创面的愈合时间。Wu HG等[4]就Rh-EGF对OM程度的抑制作用进行的随机双盲前瞻性2期多机构临床试验，该研究共纳入113名受试者，患者被分配到安慰剂组（n=28）或3个Rh-EGF治疗组中10μg/mL（n=29），50μg/mL（n=29）或100μg/mL（n=27），使用喷雾剂，每日两次。如果OM程度为≤2级，则认为Rh-EGF对预防和治疗有效。Rh-EGF显著降低了主要终点严重OM的发生率(50μg/mLRh-EGF的反应为64%，而对照组为37%；P=0.0246)。提示50μg/mL喷剂，每日两次的用法可尝试用于OM的治疗。

4.1.2 角质形成细胞生长因子（KGF）

KGF是人体皮下的组织细胞分泌的一种碱性蛋白生长因子，能特异刺激上皮细胞的新陈代谢等生理过程，包括细胞的再生、分化和迁移等。Bradstock KF等[5]进行了急性髓系白血病强化诱导治疗后预防性静脉注射应用KGF对胃肠道毒性的随机试验，化疗前后连续3d，每日静脉注射60μg/kg，以保护黏膜。155名接受联合化疗的受试者被纳入研究（KGF组n=76，安慰剂组n=79）。结果显示，KGF组降低的OM严重程度明显大于安慰剂组(P=0.007)。

4.1.3 重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）

GM-CSF作用于造血祖细胞,促进其增殖和分化，其重要作用是刺激粒、单核巨噬细胞成熟，促进成熟细胞向外周血释放,并能促进巨噬细胞及嗜酸性细胞的多种功能。虽抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识暂未将GM-CSF（皮下注射，2μg/kg，qd）纳入专家推荐意见，但Saarilahti K等[6]进行了GM-CSF（漱口）与硫糖铝漱口水预防放射性黏膜炎的双盲前瞻性随机3期研究，将40个患者分别纳入GM-CSF组（n=21）和硫糖铝组（n=19），结果显示，不管是发生OM的级别，或是疼痛VAS评分，GM-CSF组均较硫糖铝组显示更佳的疗效，并有显著性差异，提示GMCSF漱口或可成为可探索的途径之一。

4.2 蜂蜜、蜂王浆等制品

蜂蜜具有抗菌、抗炎、镇痛和抗氧化的特性，可增强免疫力，刺激伤口再生和修复。周琳琳等[7]进行了蜂蜜预防放化疗导致的口腔黏膜炎及相关疼痛的系统评价，该研究最终纳入15篇文献，总体质量较好，2篇为A级，13篇为B级，结论提示蜂蜜可降低放化疗后重度口腔黏膜炎及口腔真菌定植的发生率，并延缓重度口腔黏膜炎的发生，蜂蜜可降低患者黏膜炎相关疼痛和因口腔黏膜炎导致的治疗中断的发生率。《中国癌症症状管理实践指南—口腔黏膜炎》也推荐患者在每次放疗开始前、结束后15min及放疗结束后6h，含服蜂蜜15～20mL/次，5min后缓慢吞咽，可降低OM和重度OM的发生[8]。与其他药物相比，蜂蜜可及性高，经济性佳，或有一定优势。

4.3 口腔护理液

苄达明是一种非甾体抗炎药，是局部作用的非甾体抗炎药，具有局部麻醉和止痛性质。Kazemian A等[9]进行苄达明用于预防头颈癌中辐射诱导的口腔黏膜炎的双盲安慰剂对照随机临床试验，该研究纳入81名患者，分为苄达明组（n=39）和安慰剂组（n=42）。结果显示，苄达明组≥3级黏膜炎的发生率为43.6%，而安慰剂组的发生率为78.6%(P=0.001)，3级黏膜炎的发生率是安慰剂组的2.6倍(P=0.049)。《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》亦指出餐后可使用苄达明含漱液防治EGFR导致的OM[10]。

4.4 镇痛剂

利多卡因凝胶具有盐酸利多卡因的局部麻醉作用，其赋形剂能均匀附着于黏膜，并能延缓药物释放，减慢黏膜对药物的吸收，使药物作用时间延长。可在进食前使用2%的利多卡因、普鲁卡因溶液、利多卡因凝胶或苯佐卡因糊剂，喷涂于溃疡处[1]。

4.5 杀菌药物

复方氯己定含漱液中含有的氯己定为广谱杀菌药物，Sorensen JB等[11]进行了氯己定与冷冻疗法预防5-氟尿嘧啶化疗引起的口腔黏膜炎的随机双盲对照研究，研究纳入206名受试者，他们分别为氯己定含漱液组（n=73）、安慰剂组（用生理盐水治疗，n=66）和冷冻治疗组（n=67）。结果显示，氯己定含漱液组OM 3或4级的发生率明显低于生理盐水组（P＜0.01），可尝试用于OM的治疗。

4.6 黏膜保护剂

益普舒口腔凝胶及利膜平等黏膜保护剂，是一种基于脂质类的不含防腐剂的液体，喷涂接触到口腔黏膜时能够自动聚集排列，5min内迅速形成一层保护膜，覆盖口腔溃疡面，起到明显的止痛作用，且可通过减少溃疡面的刺激，改善进食，促进创面愈合，《抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识》中已有多项研究证实此类药物对OM的治疗作用，且其为即用剂型，使用方便。

4.7 糖皮质激素

局部使用糖皮质激素类药物，可以减轻黏膜水肿，抑制炎症反应，缓解患者的症状。但增加口腔真菌感染的风险，不宜长期使用。含有地塞米松的凝胶可用于口疮病变，使用曲安奈德口内膏涂布于溃疡处，3次/d，可促进创面愈合[1]。

4.8 咀嚼口香糖

咀嚼口香糖可以促进唾液分泌，防止口腔干燥，经济、方便、可及性高，易于接受[8]。

4.9 小苏打联合食盐

碳酸氢钠是一种弱碱化合物，也称小苏打，推荐用于预防和治疗癌症患者的黏膜炎[7]，芦肖璠等[12]进行了小苏打联合食用盐预防放射性口腔炎的效果观察，该实验共纳入鼻咽癌放疗病人120例，随机分为对照组（n=60，复方氯己定含漱液）和观察组（n=60，小苏打联合食盐煮沸放凉后含漱），观察组的口腔黏膜炎的发生时间晚于对照组(P＜0.05)，损伤程度低于对照组(P＜0.05)。提示小苏打联合食盐也能延缓放疗病人口腔黏膜炎的发生时间和损伤程度。

4.10 天然药物

康复新液为我国传统药物，白洪芳等[13]进行了康复新液预防与治疗鼻咽癌放疗所致口腔黏膜炎的效果观察，康复新液组在口腔黏膜炎的发生率、减轻口腔黏膜炎的严重程度、降低黏膜炎等级、延迟口腔黏膜炎的发生时间、降低口腔疼痛的等级等方面均与对照组有显著性差异。康复新液也是目前较常用治疗OM的药物之一。

5 小结

肿瘤性疾病目前虽取得了很多进展，放疗、化疗、靶向、免疫等治疗手段虽多，但总体来说，治疗的成果差强人意，其中阻碍抗肿瘤治疗的一个重要因素，就是不良事件的发生，OM就是一常见的抗肿瘤治疗的不良事件，其发生后，疼痛不仅影响患者的直观感受，其带来的营养、感染风险等，更是成为影响抗肿瘤治疗的难点。本文对目前OM的药物治疗进行了一定梳理，此外尚有一些非药物治疗手段，如冷冻治疗、激光疗法等，希望通过本文的梳理，对OM的治疗提供更为丰富、可探索的策略。