激素性脱发分子机制的研究进展

2023-01-19杨嘉祺夏子慧尹晓燕

甘肃科技 2022年6期

杨嘉祺，逯敏，冯侃，夏子慧，尹晓燕，张潇

（西北民族大学附属医院，甘肃兰州 730000）

雄激素性脱发（AGA）是一种以头皮脱发为特征的皮肤病，其特点是毛囊逐渐缩小，生长期缩短，导致头皮上毛发数量减少[1]。这是一种复杂的多基因遗传病，但表现为不同的脱发模式和患病率。在我国，男性患病率约为21.3%，女性患病率约为6.0%，男女均可罹患。无论性别，患者脱发产生的生理影响如皮肤失去对紫外线、低温的防护作用及生活质量下降等，心理影响如自尊心下降及其他人对秃顶患者的负面看法等。男性AGA 早期表现为前额、双侧额角和（或）双侧鬓角发际线后移，或顶部进行性脱发，最终使头皮显露，并伴有头皮油脂分泌增多的症状，女性AGA 主要表现为头顶部与发际缘之间头发弥漫性稀疏、纤细，前额发际线位置不改变，通常也伴有头皮油脂分泌增多的症状。对AGA 病理生理学的研究表明，男性型脱发（MPHL）是由经典遗传、表观遗传、内分泌和环境因素复杂相互作用引起的，不同的是有遗传和分子生物学研究表明，与男性型脱发相比，女性型脱发（FPHL）涉及不同的病理生理途径[2-3]。

1 AGA 的生理研究

1.1 头发的生长周期

在人的一生中，每个毛囊（HF）在头发周期中能够长出大约20 根单根毛发[4]。毛囊是一个动态的微型器官，由与外胚层、中胚层和神经嵴起源相关的不同细胞群组成，其中外根鞘（ORS）、基质、内根鞘（IRS）和毛干来源于上皮，真皮鞘和真皮乳头（DP）来源于间充质[5]。每个毛囊都是一个再生系统，生理上经历了生长期、退化期、静止期的连续周期[6]，生长期是指毛囊的活跃期，也是毛发长度、粗细、色泽最重要的决定因素，在这个阶段，毛囊底部的毛发生长是由毛乳头（DP）介导的，毛乳头位于毛囊的下部，它们中有可进行雄激素反应的成纤维细胞。在正常的头皮中，85%～95%的毛囊处于生长期[7]，但在男性型脱发中，毛发周期被改变，毛囊直径减小。男性型脱发中毛囊缩短了生长期和延长了休止期，导致头发长度整体较短，同时，毛囊小型化使得粗大的着色毛变成短而细无色绒毛。在不秃顶的头皮上，正常粗大着色毛和无色绒毛的比例为7∶1，但在MPHL 中转变为2∶1，并随着时间的推移，这些绒毛变短到不再从皮肤表面突出的程度。总体上额部头皮和头顶的毛囊主要受这些变化的影响，而侧部和枕部的毛囊则明显不受影响[8]。

1.2 雄激素与脱发的联系

在AGA 中，粗大的着色素的毛发通过毛囊的小型化和生长期减少转变成细的无色素的绒毛[9]。随后10 年的研究表明，睾酮（T）是主要的循环雄激素，它很容易通过细胞膜，通过细胞质5-α-还原酶（5-α-R）代谢成更强的5-α-二氢睾酮（5-α-DHT或5-DHT）。虽然T 和DHT 都能与雄激素受体（AR）结合，形成受体配体复合物，但5-α-DHT 与AR 的结合亲和力是T 的5 倍。然后，复合物移位到细胞核，结合并调节染色质中的雄激素反应元件（ARs）[10-11]。然而，5-α-DHT 在AR 信号中的效力是T 的10 倍，因此，DHT 配体结合的AR 更强效地调节ARs[9-10]。由于血清、游离睾酮和生物可利用睾酮水平之间没有相关性，因此AGA 中雄激素的致病因素通常被认为是由靶细胞内的信号介导的[12]。据报道，脱发的毛乳头细胞（DPC）中AR 和DHT 的表达高于非脱发的DPC，这表明AR-5α-DHT 复合物及其反式激活活性与AGA 中毛囊的小型化有关。研究表明，DHT诱导AGA 中的DPC 分泌旁分泌因子，这些因子促使HF 进入退化期。在DPCs 与外根鞘角质形成细胞（KCs）共培养的研究中，DHT 处理诱导DPCs 分泌Dikkopf 相关蛋白1（DKK-1），抑制毛囊外根鞘细胞（ORSC）的生长。DKK-1 是促毛囊进入退化期的诱导剂，调节HFs 从生长期到退化期的过程。由于DKK-1 是脱发DPCs 中通过DHT 上调最多的蛋白之一，很明显，DHT 通过旁分泌因子DKK-1 促使秃发头皮中的HFs 进入退化期。DHT 还上调秃顶DPCs中白细胞介素-6（IL-6）的分泌。此外，IL-6 可抑制KCs 增殖，抑制毛干伸长。在小鼠中，注射IL-6 可导致毛囊退化过程过早发生。因此，IL-6 也是DHT 诱导的脱发DPC 分泌的另一种旁分泌因子，促进HF的退行期。此外，先前对AR 过度表达的人DPCs（模拟秃顶DPCs）和KCs 的共培养模型研究表明，雄激素诱导DPCs 分泌转化生长因子-β1（TGF-β1），进而抑制上皮KC 的生长[14-15]。此外，TGF-β1 也被报道为促性腺激素诱导分子[16]。综上，DHT 通过细胞介导分泌DKK-1、IL-6、TGF-β1 等因子，促使AGA 头皮中的HF 进入退变期。

1.3 雄激素受体与脱发的关系

雄激素受体（AR）是核受体超家族的一员，被认为在AGA 中起重要作用：（1）无功能性AR 患者（如雄激素不敏感综合征患者）没有秃发；（2）AR 在AGA患者头皮中的位置特异性表达，其额叶和顶区表达增高但顶骨和枕部正常[17]。据报道，人类AR 有两个不同长度的谷氨酰胺（CAG）重复和甘氨酸（GGC）多态性重复序列，有较短的多态性谷氨酰胺（polyQ）重复序列的AR 基因可增强AR 的反式激活功能[18-19]，并且与AGA 相关[20-21]。此外，肯尼迪氏病（由于较长的polyQ 重复序列而导致AR 功能失调）患者的头发比正常人头发更厚[22]支持了增强的AR 反式激活功能可能是AGA 的原因的观点。

另一项与AR 和AGA 相关的甘氨酸（GGC）重复研究[23]表明甘氨酸重复序列没有赋予任何雄激素依赖的AR 反式激活，但研究发现，在甘氨酸重复序列较短的细胞中，AR 蛋白水平很高[24]。2012 年对8 项研究进行的荟萃分析发现，StuI 基因多态性（rs6152，G>A）是AGA 的重要危险因素[25]，最近一项针对前列腺疾病患者的单独研究进一步证实了这一点[26]。外显子1 位于AR 的N 末端结构域，具有主要的反式激活功能，其中AR 外显子1 的多态性与AGA 相关，导致AR 活性、AR 蛋白水平和AR 反式激活功能的增加。以上这些研究表明，DPC 中AR 反式激活增加或AR 蛋白水平增加，或两者共同增加，都与AGA 有关。

AR 共激活剂是通过结合AR 的一个或多个区域来调节AR 活性的蛋白质[27]。在秃顶患者的DPCs中，与来自枕部的正常DPCs 相比，共激活剂ARA70β/ELE1β 的表达较少[28]。但在另一项研究报告中，共激活剂Hic-5/ARA55 在胡须和脱发患者中顶部及额部头皮雄激素敏感的DPC 中被发现增加，但在枕部没有增加[29]。AR 不同的共激活剂在AGA 脱发的DPC中的选择性表达可能解释了身体不同部位的毛发对5α-DHT 的敏感性不同。

1.4 雄激素与头发生长中WNT 信号通路的关系

Wnt 是一个广泛存在并活跃的富含半胱氨酸的分泌型配体家族，参与各种机体组织的早期发育、生长和维持[1]。正常非Wnt 信号干预下，细胞质内CKIα和GSK-3β 依次将β-catenin 磷酸化，磷酸化的βcatenin 能被泛素（Ubiquitin）识别并泛素化，然后被蛋白酶复合体水解;axin 在Wnt 信号途径中作为构架蛋白，将APC、GSK-3β、β-catenin、CKIα 组合起来形成β-catenin 降解复合体，促进β-catenin 的磷酸化及降解，因此细胞内的β-catenin 总保持较低的水平。当Wnt 配体与其细胞表面受体Frizzled 结合，Wnt 信号途径被激活时，Frizzled 激活Dvl，Dvl 再激活下游因子GSK-3β 结合蛋白GBP（GSK-3βbinding protein），激活的GBP 能识别并抑制GSK-3β 的磷酸化活性，使GSK-3β 不能磷酸化βcatenin，导致β-catenin 不能被泛素识别，从而不能被蛋白酶复合体降解。在这两种模式的调解下，细胞内的β 蛋白量达到一种动态平衡的状态，当降解β-catenin 功能异常时，细胞质中没有被降解而过量积累的β-catenin 会转移到细胞核内[30]，大量的该蛋白与核内Lef/Tcf 转录因子相互作用，从而产生后续一系列变化，综上没有Wnt 通路，β-连环蛋白不会在细胞质中积累。Wnt/β-catenin 信号在毛发周期中的胚胎毛囊形态发生、发育和再生中起着关键作用[31]。在毛发周期中，HF 的休止期到生长期的转变是由Wnt/β-catenin 信号和BMP 通路之间的平衡相互作用调节的[32]。在毛囊膨出和次生毛胚中，表皮干细胞和黑色素细胞干细胞相互作用，通过激活Wnt 信号，共同经历分化使得毛发再生[33]。因此，任何Wnt 信号的异常调节都会导致毛发生长周期紊乱。

二氢睾酮抑制Wnt3a 介导的角质形成细胞增殖是第一个强调AGA 中雄激素和Wnt 信号之间的分子串扰的研究。Wnt3a 是从毛发上皮细胞分泌蛋白，它被证明能维持DP 处于生长期的基因的表达[34-35]。Leiros 等在2012 年发现，DHT 和AR 信号激活DPC中的糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），通过磷酸化β-catenin 导致其被蛋白酶体降解而抑制典型Wnt途径[36]。该团队在2017 年进行的后续研究发现，DPCs中DHT 刺激下调WNT 激动剂WNT5a 和WNT10b，同时上调WNT 拮抗剂DKK-1[37]。DKK-1 是一种天然Wnt 抑制剂，它可以干扰Wnt-frizzled复合物的合成[38]。综上总结，AGA 可能是由雄激素调节DPC 中的Wnt 信号通路异常所引起的疾病。

2 雄激素脱发的治疗

目前，只有两种药物被食品和药物管理局和欧洲药物管理局批准用于治疗AGA：局部米诺地尔和口服非那雄胺（1 mg/d）[39]。非那雄胺是人5α 还原酶Ⅱ型（5αR2）的竞争性抑制剂，在其受体所在的表皮外鞘和真皮乳头中阻断睾酮向双羟色胺的转化，从而治疗AGA。但报告的不良反应大多与性有关：性欲降低、勃起功能障碍和射精异常[40]。然而，上述患病率在不同的研究中呈现出很大的差异，并且有报道称，有一部分患者中止治疗后上述症状仍然存在[41]。米诺地尔是一种三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的钾离子通道开放剂，通常认为它可以通过促进头皮局部血管增生、影响前列腺素代谢、刺激毛囊上皮细胞增殖等作用，从而抑制毛发脱落[42]。米诺地尔潜在的不良反应包括局部灼痛、红肿、过敏性接触性皮炎、头晕、心悸、水肿等不适[43]。此外，还有局部雄激素、前列腺素、抗生素和抗真菌药物、生长因子、干细胞疗法、中药、头皮微针和富含血小板的血浆疗法等非手术治疗，必要时可行毛发移植和低强度激光治疗。

3 讨论

双氢睾酮是调节毛发周期的最有效的激素，毛发循环中涉及雄激素和Wnt/β-catenin 通路之间的串扰[44]。在AGA 的情况下，由于不稳定的β-连环蛋白，HFs 的生长期减少，通过扩增Wnt信号稳定β-catenin，可以延长毛囊的生长期，延缓退化期的开始。有研究在小鼠身上使用了R-spondin 2，它通过稳定Wnt 受体来防止β-catenin 降解，这种药物明显抑制了毛囊退行性变的发生，延长了生发期，使毛发较对照组明显生长[45]。在一项I 期临床研究中，单次皮内注射含有卵泡素、Wnt 7a 和生长因子的生物工程毛发刺激复合物（HSC）使得AGA 患者的毛发生长得到改善[46]。丙戊酸（VPA）是一种GSK-3β 抑制剂，可激活Wnt/β-catenin 活性，在小鼠模型中诱导毛发再生[47]。此外，局部应用VPA（丙戊酸钠，8.3%）治疗AGA 的效果明显[48]。中草药中提取的天然产物，如乌头、海棠、东方柏等被证明可以通过促进Wnt/β-catenin 活性来治疗脱发[49-50]。近期有研究发现10-5mol/L 和10-6mol/L的DHT 浓度明显抑制HF 的生长，而10-7mol/L 与10-8mol/L 的DHT 浓度则促进HF 的生长，不同浓度的DHT 对雄激素诱导的脱发过程有极大的影响。通过实验，他们推测Wnt/β-catenin 途径受到高水平的DHT（10-5mol/L 和10-6mol/L）的负面影响，而10-7mol/L的DHT 通过激活Wnt/β-catenin 信号通路促进HF生长，而高浓度的DHT 则相反。但不同浓度DHT 如何影响相关蛋白通路的具体机制还需进一步研究，同时，DHT 浓度变化也提供了一种使用5αR2 抑制剂后相关并发症的监测思路，设想通过测定DHT 浓度，调整药物治疗方案，从而减少药物副作用。