贝达喹啉联合抗结核药物治疗耐多药肺结核临床观察

章国飞

（江西省上饶市第二人民医院，江西 334000）

结核病是常见的传染性疾病，其传染性大、危害性强，已成为威胁公众健康的严重疾病之一［1］。结核杆菌的耐药性是造成结核病的传染性增强及扩散快速的一个重要原因，而其中耐多药主要是病菌对至少两种抗结核药物产生耐药性［2-3］。耐多药肺结核是临床中治疗肺结核的难点，且具有治疗费用高、治疗周期较长等特点，并且治愈率较低，导致患者经济负担增加，严重影响患者身心健康［4-5］。因此，耐多药肺结核采用有效的治疗方法具有重要意义。研究报道显示，贝达喹啉是二芳基喹啉类药物，抗分枝杆菌耐活性和耐药性较好，可用于耐多药肺结核的治疗［6］。本文探讨贝达喹啉联合抗结核药物对耐多药肺结核患者短期疗效及对免疫功能和炎性因子影响，为治疗耐多药肺结核用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院于2019年3月—2021年3月耐多药肺结核患者120例，耐多药肺结核诊断依据《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019版）》［7］标准。按随机表法分为观察组60例与对照组60例。观察组男性37例，女性23例；年龄31～69岁，平均（48.73±8.25）岁；病程3～27个月，平均（11.23±2.53）个月。对照组男性39例，女性21例；年龄34～68岁，平均（48.12±7.17）岁；病程3～29个月，平均（10.98±2.35）个月。两组基线资料比较无显著差异（P＞0.05）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①符合耐多药结核诊断标准，且经胸部X线或CT证实存在肺内活动性结核病灶；②患者存在对异烟肼和利福平2种及以上抗结核药物耐药；③既往治疗中未应用本研究相关药物者；④签署知情同意书，了解本研究内容。排除标准：①患者存在肺结核合并肺外结核者；②肝功能异常者；③肾功能、心肺及脑血管疾病者；④严重精神疾病者；⑤过敏体质者；⑥妊娠或哺乳期妇女。

1.3 方法 对照组口服盐酸莫西沙星片0.4 g/次，1次/d；口服利奈唑胺片0.6 g/次，1次/d；口服吡嗪酰胺片0.75 g/次，2次/d；口服丙硫异烟胺肠溶片0.2 g/次，3次/d。观察组在对照组基础上加服贝达喹啉片，最初2周400 mg/次，1次/d，第3周起200 mg/次，3次/周。两组疗程均为24周。

1.4 短期疗效标准 依据《临床诊疗指南：结核病分册》［8］中疗效判定标准：①显效：通过X线示渗出性病灶全部吸收，或者纤维化或者钙化，且患者小空洞闭合或者消失，以及大空洞明显缩小≥1/2；②有效：通过X线示渗出性病灶部分吸收，或者部分纤维化或者部分钙化，且患者大空洞缩小；③无效：未达上述标准。显效率+有效率=总有效率。

1.5 观察指标 ①观察两组治疗12周和24周痰菌转阴情况；②观察两组治疗前与治疗24周免疫功能变化，抽取外周静脉血3 ml，离心，以流式细胞术测定T淋巴细胞亚群水平；③观察两组治疗前与治疗24周炎性因子变化，收集血清，采用酶联免疫吸附试验测定C反应蛋白（CRP）、白介素-2（IL-2）和白介素-6（IL-6）水平；④观察两组不良反应情况。

1.6 统计学处理 使用SPSS 25.0处理，计量资料采用±s表示，采用t检验；计数资料用例（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者短期疗效比较 观察组和对照组短期总有效率分别为90.00%和73.33%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者短期疗效比较 例（%）

2.2 两组患者治疗12周和24周痰菌转阴情况比较 观察组患者治疗12周和24周痰菌转阴率分别为51.67%和66.67%，高于对照组的33.33%和46.67%，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗12周和24周痰菌转阴情况比较 例（%）

2.3 两组患者治疗前后免疫功能比较 对照组治疗24周患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较治疗前无显著差异（P>0.05）；观察组治疗24周患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较治疗前升高（P<0.05）；观察组治疗24周患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫功能比较（±s）

表3 两组患者治疗前后免疫功能比较（±s）

与治疗前同组比较，*P<0.05；与治疗后对照组比较，△P<0.05

组别 例数观察组 60对照组 60 CD4+/CD8+治疗前 治疗前 治疗24周56.42±3.51 1.32±0.21 1.78±0.32*△CD3+（%）治疗24周63.84±5.16*△57.61±5.24 CD4+（%）治疗前 治疗24周36.87±3.19 42.34±2.86*△37.32±3.43 37.61±2.54 57.04±4.63 1.30±0.26 1.35±0.28

2.4 两组患者治疗前后炎性因子比较 两组治疗24周患者血清CRP和IL-6水平较治疗前降低，而IL-2水平较治疗前升高（P<0.05）；观察组治疗24周患者血清CRP和IL-6水平低于对照组，而IL-2水平高于对照组（P<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后炎性因子比较（±s）

表4 两组患者治疗前后炎性因子比较（±s）

与治疗前同组比较，*P<0.05；与治疗后对照组比较，△P<0.05

组别 例数观察组 60对照组 60 IL-6（ng/ml）治疗前 治疗前 治疗24周37.42±7.61 243.24±31.28 125.53±20.28*△CRP（mg/L）治疗24周10.84±2.67*△19.43±5.21*IL-2（ng/L）治疗前 治疗24周56.74±7.89 84.25±5.42*△57.35±9.71 73.16±6.64*38.36±8.25 246.31±37.94 183.05±34.25*

2.5 不良反应 两组不良反应比较无显著差异（P>0.05），见表5。

表5 两组不良反应比较

3 讨论

肺结核作为常见的一种慢性传染性疾病，主要经呼吸道传播，若针对肺结核治疗用药不当则很容易转变为耐药菌［9-10］。而其中耐多药肺结核是重大的一项公共卫生问题，不仅给家庭和社会造成沉重负担，且严重威胁患者生命健康［11-12］。故而，采取积极有效的方法治疗耐多药肺结核是防治结核病工作方面面临的重要难题。目前，针对耐多药肺结核患者治疗包括药物治疗、非传统治疗及外科治疗，药物治疗包括化学药物治疗和中西医结合治疗，非传统治疗包括经纤维支气管镜局部注药、经皮肺穿刺注药介入治疗、免疫疗法和基因疗法，各有其缺点，但多联化学药物治疗仍为主要治疗手段，且效果良好。

贝达喹啉是一种二芳基喹啉类药物，近年来用于耐多药肺结核治疗的一种新药，是由美国强生公司研制的一种抗耐药结核分枝杆菌药物，联合其他药物用于成人耐多药肺结核的治疗［13］。相比于其他常规抗结核药物，贝达喹啉作用机制不同，并且药物间无交叉反应，从而不容易出现耐药性［14］。药理研究表明，贝达喹啉主要通过抑制结核分枝杆菌三磷酸腺苷合成酶的活性，使结核分枝杆菌合成所需的能量阻断，以此能够达到杀菌效果［15］。牟厚玲［16］研究报道显示，纳入的63例耐多药肺结核患者，两组均接受常规治疗，将其分为对照组（给予安慰剂）与观察组（给予贝达喹啉治疗），结果显示，观察组痰菌转阴率和病灶吸收总有效率高于对照组，由此可见，贝达喹啉辅助治疗可获得更理想的痰菌转阴率与病灶吸收率。本研究表明，观察组耐多药肺结核患者短期总有效率高于对照组，治疗12周和24周痰菌转阴率高于对照组，可见贝达喹啉联合抗结核药物治疗可提高疗效和痰菌转阴率，与牟厚玲［16］研究基本一致。

耐多药肺结核患者存在明显的免疫功能异常，与机体免疫力下降关系密切。而T淋巴细胞亚群是反映机体细胞免疫水平的重要指标，而当出现CD4+水平降低，而CD8+水平升高时，则提示患者机体细胞免疫功能下降［17-18］。本研究表明，观察组治疗24周耐多药肺结核患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于对照组，可见贝达喹啉联合抗结核药物可提高患者免疫功能。IL-6作为一种机体炎性因子，当机体出现炎症时，则会释放大量IL-6等细胞因子，从而使耐多药肺结核患者炎症反应加重［19］。CRP是一种急性时相反应蛋白，当机体出现感染时其水平迅速上升［20］。IL-2主要由Th1细胞产生，尤其对嗜酸性粒细胞具有趋化作用。本研究表明，观察组治疗24周耐多药肺结核患者血清CRP、IL-2和IL-6水平低于对照组，可见贝达喹啉联合抗结核药物可降低血清CRP和IL-6水平，提高IL-2水平，使炎性反应减轻，但其具体作用机制尚未完全明确，还需后续进一步证实。

综上所述，贝达喹啉联合抗结核药物对耐多药肺结核患者短期疗效良好，且可提高患者免疫功能，减轻患者炎性反应。但本文存在局限之处，病例数偏小，且仅观察了短期疗效，故而还需增加病例数及观察周期延长，以期能够提供临床可靠参考依据。