四妙勇安颗粒联合哌拉西林钠/他唑巴坦钠治疗急性下肢丹毒的临床观察

郝文立，甘永康，梁 田，曹 颖

（天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

急性下肢丹毒是一种常见的外科感染性疾病，通常为A组β溶血性链球菌侵犯下肢网状淋巴管而发病，其急性期表现为下肢皮肤的红肿疼痛，多伴高热等全身症状，严重时可发生中毒性休克，若治疗不当迁延日久，还可造成淋巴管阻塞而导致慢性淋巴水肿，严重影响生活质量。现代医学主要以青霉素等抗生素为主要治疗方法，但部分病人存在红肿褪散不彻底的情况，同时也有可能发生细菌耐药。急性丹毒多为热毒为患，本临床观察采用四妙勇安颗粒联合哌拉西林钠/他唑巴坦钠治疗急性下肢丹毒，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—2021年10月本院就诊的符合急性下肢丹毒诊断标准的92例住院患者，按照随机数表法分为治疗组45例和对照组47例。治疗组男23例，女22例;年龄32～72岁，平均（52.48±10.53）岁；病程2～11 d，平均（6.84±2.33）d。对照组男26例，女21例；年龄28～84岁，平均（51.30±13.86）岁；病程2～14 d，平均（7.10±2.74）d。两组患者在性别、年龄、病程及病情等方面的差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入标准

1.2.1 西医诊断标准 ①局部有烧灼感，稍肿胀，鲜红色，界限清楚，边缘似“地图样”并稍隆起，指压褪色，去压复原，有时伴有水疱。病变向四周扩大迅速而中心渐退色，脱屑；②好发于面部及小腿，有反复发作的特点；③起病时可有畏寒、发热；④血白细胞及中性粒细胞增多。根据典型临床表现，结合全身中毒症状及实验室检查即可确诊［1］。

1.2.2 中医诊断标准 ①多数发生于下肢，其次为头面部。新生儿丹毒，常为游走性；②局部红赤灼热，如涂丹之状，肿胀疼痛，红斑边缘微撬起，与正常皮肤有明显分界，红斑上有时可出现水疱、紫斑，偶有化脓或皮肤坏死。病变附近有臖核肿痛；③开始即有恶寒，发热，头痛，周身不适等症状；④可有皮肤、黏膜破损或脚癣等病史；⑤血白细胞总数及中性粒细胞明显增高［2］。

1.3 排除标准 ①重要脏器（如心、脑、肺、肝、肾）患有严重疾病者；②肝、肾功能化验指标异常者；③15 d内曾应用本病相关药物者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤对本研究治疗方案所用药物成分过敏者；⑥正在参加其他临床药物观察者。

1.4 治疗方法 两组均给予注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠静脉滴注，3.375 g/次，3次/d；治疗组在此基础上加用四妙勇安颗粒冲服，6 g/次，2次/d。两组疗程均为7 d。两组患者均于开始治疗第11日进行疗效评定和各项检查。

1.5 疗效判定标准 治愈：全身及局部相关临床症状消退，红肿、疼痛等症状完全消失；有效：临床症状及体征具有较为明显改善，局部红肿疼痛症状明显减轻；无效：临床症状及体征未见改善［2］。总有效率=治愈率+有效率。

1.6 观察指标VAS疼痛评分和炎症因子（IL-6、TNF-α、CRP）等炎症指标及凝血指标（D-D和Fib）。

1.7 统计学方法 应用IBM SPSS Statistics软件对试验数据进行统计分析，计量资料数据采用±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组和对照组总有效率分别为93.33%和80.85%，治疗组疗效优于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.2 两组治疗前后VAS评分比较 两组治疗前VAS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后VAS评分均低于治疗前（P<0.05）；治疗组治疗后VAS评分低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后VAS评分比较（±s）分

表2 两组治疗前后VAS评分比较（±s）分

与治疗前同组比较，*P<0.05；与治疗后对照组比较，△P<0.05

组别 例数 治疗前 治疗后治疗组 45 3.05±0.51 0.58±0.14*△对照组 47 2.96±0.45 0.71±0.20*

2.3 两组治疗前后炎症因子比较 两组治疗前IL-6、TNF-α和CRP水平差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后IL-6、TNF-α和CRP水平低于治疗前（P<0.05），治疗组治疗后TNF-α和CRP水平均低于对照组（P<0.05），治疗组治疗后IL-6水平与对照组比较无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后炎性因子比较（±s）

表3 两组治疗前后炎性因子比较（±s）

与治疗前同组比较，*P<0.05；与治疗后对照组比较，△P<0.05

IL-6（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前治疗组 45 80.18±11.32 41.74±8.11* 46.13±9.25对照组 47 77.52±10.70 43.50±7.56* 48.04±8.97组别 例数TNF-α（ng/L）治疗后25.09±4.96*△29.34±5.65*CRP（mg/L）治疗前 治疗后25.13±5.36 9.84±2.62*△27.04±4.08 8.60±1.95*

2.4 两组治疗前后凝血指标比较 两组治疗前D-二聚体（D-D）和纤维蛋白原（Fib）水平差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后D-D和Fib水平均低于治疗前（P<0.05）；治疗组治疗后D-D水平低于对照组（P<0.05）；治疗组治疗后Fib水平与对照组无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组治疗前后凝血指标比较（±s）

表4 两组治疗前后凝血指标比较（±s）

与治疗前同组比较，*P<0.05；与治疗后对照组比较，△P<0.05

组别 例数 D-D（μg/ml） Fib（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 45 0.58±0.18 0.34±0.11*△ 5.03±1.85 3.94±1.31*对照组 47 0.51±0.20 0.51±0.20* 4.86±2.02 4.03±1.25*

2.5不良反应 两组患者均未见明显不适，肝肾功能未见明显改变。

3 讨论

急性下肢丹毒的致病菌较为明确，多因溶血性链球菌经屏障能力下降或破损的皮肤黏膜侵犯下肢皮肤网状淋巴管而起病，是一种临床常见的皮肤浅层感染性疾病。本病发病率较高，与多种因素及疾病密切相关，如足癣、湿疹、糖尿病、营养不良等。急性下肢丹毒发病急骤，可在数小时内出现红肿热痛等局部症状及恶寒发热等全身症状，如诊治不及时，病情进展迅速，易引起软组织感染、蜂窝织炎等更深部感染，严重影响患者身体健康。因此，早期、及时、有效的抗感染治疗有重要临床意义。溶血性链球菌属于革兰阳性球菌，目前临床首选抗感染治疗方案为青霉素类抗生素。哌拉西林钠是一种抗菌谱广泛的半合成青霉素，主要作用机制为抑制细菌细胞壁，缺点为易被产β-内酰胺酶的耐药菌水解导致疗效下降，故常与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦组成复合制剂，两者可产生较强的协同作用，增强抗菌活性的同时可避免被β-内酰胺酶水解，在感染治疗中应用广泛，是美国感染学会推荐的治疗常见感染首选药物之一［4］。哌拉西林钠他唑巴坦钠临床起效较快，可在较短时间内改善患者症状，但部分患者会出现局部皮色暗红、温度不高、肿势不退的僵化现象，常使病情迁延为慢性。同时，由于细菌耐药情况日益严重，使得抗生素的使用更加谨慎。

丹毒的记载最早见于《内经》，称为“丹熛”。一般认为，湿热火毒壅盛，瘀阻肌肤经络为本病主要病机。《诸病源候论·丹毒病诸候》记载：“丹者，人身忽然焮赤，如丹涂之状，故谓之丹……皆风热恶毒所为。重者，亦有疽之类，不急治，则痛不可堪，久乃坏烂。”既描述了症状、病因，又描述了诊治不及时的严重后果。《圣济总录》则指出“热毒之气，暴发于皮肤间，不得外泄，则蓄热为丹毒”。现代中医学家对本病的认识基本一致，即多因素体血分有热，内郁化毒，发于肌肤，或皮肤破损，湿热火毒之邪乘虚侵入而致。因此，清热解毒、利湿通络为本病的主要治疗大法。四妙勇安汤载于清初陈士铎的《石室秘录》，后被《古今图书集成·医部全录》《验方新编》等书引用，并经国家中管局及国家药品监督管理局筛选后载入《古代经典名方目录（第一批）》。四妙勇安汤原方由金银花、元参、当归、甘草4味药组成，药简力专，方中金银花性味甘寒入心，治诸痛疮疡，为清热解毒良药，重用为君；元参微寒性凉，苦泻下行，清补脾肾，尤擅泻火清热，解毒散结；当归辛甘气轻，可升可降，养阴血兼散血瘀；甘草清热解毒，调和诸药，共奏清热解毒之功效，主要治疗毒热壅盛所致的疮疡疾病。四妙勇安颗粒，在原方基础上新增了鸡血藤、生地黄、连翘等中药，临床取得了良好效果。现代药理学研究显示，四妙勇安汤的有效成分主要包括槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚等，其中槲皮素具有改善血液黏滞状态、抑制血小板聚集的作用［5］；β-谷甾醇具有抗炎、抗氧化的药理作用，可以减少TNF-α等炎症因子的分泌［6］；山柰酚可以抑制纤维蛋白的聚合，改善血流动力学［7］。有研究对四妙勇安汤药物进行网络药理学分析，发现其作用机制与白介素-17（IL-17）及TNF等信号通路密切相关，从而改善炎症及血凝状态［8］。

丹毒患者多伴有高凝状态，其纤维蛋白原（Fib）及D-二聚体水平均有所升高［9］。纤维蛋白原即凝血因子Ⅰ，是在凝血和止血的生理过程中起到重要作用的功能蛋白。D-二聚体是纤维蛋白原水解后的特异性产物，健康人血液中存在低水平的D-二聚体，纤溶系统活动改变后会随之发生变化。二者都是重要的凝血指标，与血流动力学状况及血栓形成密切相关。IL-6和CRP和TNF-α都是人体重要的炎症因子，IL-6能通过刺激集落刺激因子促进自然杀伤细胞（NK）的增殖，CRP对炎症防御有重要作用，TNF-α可促进炎性瀑布反应，加重反应程度。炎症反应与凝血功能异常同属宿主反应，炎症能促进血栓形成，凝血功能异常可推动炎症发展。丹毒患者临床症状及炎症指标好转的同时也经常伴随着凝血指标的降低，二者可能存在一定关联［10］。有学者［11］认为，血凝状态的异常可能与链球菌感染导致的淋巴水肿有关，淋巴水肿可与静脉高压相互作用，从而造成血流动力学的改变。链球菌感染的丹毒有血栓形成的病理基础。可见改善凝血状况也是治疗丹毒的治疗思路之一［12］。本研究采用，四妙勇安颗粒联合抗生素治疗急性下肢丹毒在改善症状，降低IL-6、TNF-α、CRP等炎症指标及D二聚体和纤原等凝血指标上具有一定临床价值，又可减少抗生素的应用，可供临床参考。