DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类联合用药的有效性和安全性Meta分析

王佳茜，江雪欣，刘万卉

（1.烟台市食品药品检验检测中心，山东 264003；2.烟台大学，山东 264003）

糖尿病是以慢性高血糖为主的一组异质性代谢性疾病［1］，是由于胰岛素分泌不足或胰岛素生理缺陷所导致。据流行病学数据显示，我国的糖尿病患病率约为9.7%［2］，由于无法从根本上治愈，一旦患者患上该病，通常需要终生服药或与注射胰岛素相伴，无论对于家庭抑或社会经济成本都非常昂贵［3］。因此，如何预防糖尿病发生以及研制出合理高效的糖尿病治疗药物成为全世界专家学者们愈来愈关注的问题。DDP-4抑制剂是一种具有新型作用机制的糖尿病治疗药物，可阻止胰高血糖素样肽（GLP-1）裂解，促进胰岛细胞分泌胰岛素，参与体内血糖的稳定调节，并可使得糖化血红蛋白水平下降，达到较好的控制血糖效果。吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，可降低外周组织及肝脏的胰岛素抵抗，增加葡萄糖利用率，目前已成为治疗糖尿病最多使用的药物之一［4］。DPP-4抑制剂与吡格列酮药理作用机制不同，临床考虑两者单用均未达到理想降糖效果情况下，联合用药可达到更好的降糖效果。本研究采用Meta分析方法，对DPP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类药物治疗糖尿病的有效性和安全性进行综合评价，以期为临床合理治疗提供科学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以alogliptin、dutogliptin、linagliptin、saxagliptin、sitagliptin、vildagliptin、gliptins、DPP-4 in hibitor、pioglitazone、rosiglitazone、thiazolidinedione、奥格列汀、阿格列汀、西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吡格列酮、罗格列酮、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类为关键词检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方等数据库，检索日期2005年5月10日—2021年7月31日，检索文献的方法主要包括电子数据库查找、手工检索和必要时联系作者，各个数据库所采用的检索策略大致相似。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①随机对照试验；②研究对象为2型糖尿病患者，年龄、病程及种族不限制；③年龄>18岁，随访时间≥12周；④无急性和慢性感染存在者；⑤以糖化血红蛋白为主要疗效评价指标。排除标准：①非随机对照组试验者、动物实验、医疗器械临床试验；②综述；③重复收录的文献；④药物过敏者；⑤严重心脑血管、肝肾功能障碍者。

1.3 干预措施 试验组在常规治疗基础上采用DPP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类（剂量、剂型和用法不限制），对照组采用噻唑烷二酮类或安慰剂+噻唑烷二酮类治疗（剂量、剂型和用法不限制），两组在基线水平无统计学差异。

1.4 结局指标 主要结局指标为HbAlc水平，次要指标为FPG、HOMA-IR、TC、TG、低血糖发生率、水肿发生率。

1.5 数据提取与方法学质量评价2名研究者根据纳入排除标准独立进行文献筛选、数据提取和质量评价，阅读获得的文献的标题和摘要进行初步筛选，将明显不符合纳入标准的文献排除，重新筛选可能符合纳入标准的文献全文，以确定是否纳入，然后2名研究者进行交叉核对，如有分歧，可讨论解决或由第三方决定。采用Excel建立数据提取表来提取纳入文献的信息和数据，提取资料的内容包括文献的第一作者、发表年份、随访时间、样本量、一般人口学资料、试验组和对照组药物、结局变量和质量评价等级等。

1.6 纳入文献的质量评价 参考ONSORT声明修订版［5］和Cochrane系统评价手册，本次研究的文献质量评价包括随机方法、随机隐藏、盲法、退出或失访、意向性分析五个方面。由2名评价员分别对纳入文献进行质量评价，评价过程独立完成，对于存在的分歧，经两人讨论或咨询专家达成一致意见。

1.7 统计学方法Meta分析使用Cochrane Collaboration Network提供的RevMan 5.3软件进行，计量数据用均数差（MD）及其95%置信区间（CI）表示，计数数据用相对危险度（RR）和95%CI表示。纳入研究结果间异质性用I2和P值进行检验，结合I2定量判断异质性的大小。如果研究之间的统计学同质性良好（P>0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；如果存在统计异质性（P<0.1，I2>50%），则可以使用随机效应模型进行Meta分析。Meta的检验水准为α=0.05，P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入检索结果 根据本研究制定的检索策略，初步检索共获得1 216篇有关噻唑烷二酮类、DDP-4抑制剂治疗2型糖尿病的文献，经阅读文题、摘要和全文进行筛选，排除与本系统评价明显无关的文献后有127篇，复筛后初步纳入21篇文献，依据纳入与排除标准进一步阅读全文最终纳入分析的随机对照试验研究为14项，文献筛选流程及结果见图1。

图1 meta分析的文章选择图

2.2 纳入研究的基本特征分析 纳入14篇文献，涉及3135例患者，试验组为1 673例，对照组为1 462例，其中最大样本量为261例，最小样本量为14例。纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入本次Meta分析14项研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 疗效指标

2.3.1 两药联用对糖尿病患者HbAlc水平的影响 纳入的14项研究中报道DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮类组治疗后的HbAlc水平变化，异质性检验结果显示I2=71%，P＜0.000 01，认为研究结果间存在异质性，故选用随机效应模型进行统计分析，结果显示说明DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮类组在降低HbAlc水平方面显著优于单药组，差异具有统计学意义（MD=-0.68，95%CI为-0.74~-0.61，P＜0.000 01），见图2。

图2 DPP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类对糖尿病患者HbAlc水平的影响

2.3.2 两药联用对糖尿病患者FPG水平的影响 纳入的11项研究中报道DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮类组治疗后FPG水平变化，异质性检验结果显示I2=74%，P＜0.000 1，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮类组在降低FPG水平方面显著优于单药组，差异具有统计学意义（MD=-13.69，95%CI为-16.44~-10.95，P＜0.000 01），见图3。

图3 DPP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类对糖尿病患者FPG水平的影响

2.3.3 两药联用对糖尿病患者TC的影响 共4项随机对照组试验报道了对TC的影响进入最终的Meta分析，进行异质性检验得到I2=75%，P=0.007，表明研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示DPP-4抑制剂+吡格列酮治疗在对TC影响与单药组比较，差异具有统计学意义（MD=-5.58，95%CI为-10.24~-0.91，P=0.02），见图4。

图4 DPP-4抑制剂联合吡格列酮对糖尿病患者TC的影响

2.3.4 两药联用对糖尿病患者TG的影响 共4项随机对照组试验报道了对TG的影响进入最终的Meta分析，进行异质性检验得到I2=64%，P=0.04，表明研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示DPP-4抑制剂+吡格列酮治疗在对TG影响与单药组比较，无明显统计学差异（MD=-5.38，95%CI为-12.43~1.68，P=0.14），见图5。

图5 DPP-4抑制剂联合吡格列酮对糖尿病患者TG的影响

2.3.5 两药联用对糖尿病患者HOMA-IR的影响 共4项随机对照组试验报道了对HOMA-IR的影响进入最终的Meta分析，进行异质性检验得到I2=72%，P=0.01，表明研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮类组治疗在降低HOMA-IR水平方面与单药组比较，差异具有统计学意义（MD=-0.66，95%CI为-0.84~-0.48，P＜0.000 01），见图6。

图6 DPP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类对糖尿病患者HOMA-IR的影响

2.3.6 两药联用对糖尿病患者低血糖发生率的影响 共7项随机对照组试验报道了患者低血糖发生率的情况，进行异质性检验得到I2=0%，P=0.68，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮类组治疗在对低血糖发生率影响与单药组比较，无明显统计学差异（RR=0.92，95%CI为0.61~1.37，P=0.67），见图7。

图7 DPP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类对糖尿病患者低血糖发生率的影响

2.3.7 两药联用对糖尿病患者水肿发生率的影响 共5项随机对照组试验报道了患者水肿发生率的情况，进行异质性检验得到I2=0%，P=0.99，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示DPP-4抑制剂联合吡格列酮治疗在对水肿发生率影响与单药组比较，无明显统计学差异（RR=0.72，95%CI为0.45~1.14，P=0.16），见图8。

图8 DPP-4联合吡格列酮对糖尿病患者水肿发生率的影响

3 讨论

3.1 主要指标影响的分析HbAlc是长期控制血糖和评价降糖效果的有效监测指标，其反映了近2~3个月的平均血糖水平，也是糖尿病并发症的高危因素，其水平升高与糖尿病患者大、微血管并发症密切相关。目前，许多临床研究表明，糖尿病患者的血糖控制水平与其慢性并发症密切相关，在维持血糖正常的情况下，建议将HbAlc水平控制在7%以下，可有效降低发生大血管事件的风险。本研究以HbA1c为主要观察指标，DDP-4抑制剂+噻唑烷二酮类组在降低HbAlc水平方面显著优于安慰剂对照组或单药组。DDP-4抑制剂降低HbAlc水平主要是通过抑制肾小管对葡萄糖的再吸收，从而促进尿糖的排泄，降低血糖水平［20］。DDP-4抑制剂联合吡格列酮可有效阻止内源性GLP-1降解，增强胰腺β细胞的胰岛素分泌，降低血糖水平，其作用机制为降低患者胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用。

3.2 次要指标影响的分析 在降低FPG方面DDP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类组在降低FPG水平方面显著优于安慰剂对照组或单药组，说明DDP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类可改善FPG水平和HOMA-IR。有学者通过研究观察阿格列汀联合吡格列酮对2型糖尿病患者β细胞的影响发现，治疗后患者空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均明显增加，进而证实了其改善HOMA-IR和胰岛β细胞的功能［21］。研究结果显示，DDP-4抑制剂除能明显改善糖尿病患者血糖水平外，还具有减少氧化应激、延缓糖尿病相关慢性并发症进展的作用，也可能是吡格列酮能使脂肪组织葡萄糖氧化向脂肪转化增加，在转化过程中能有效降低脂肪组织中的巨噬细胞及炎症因子的表达水平所致。除此之外，联合用药还可改善TC水平，但对于TG方面没有显著性改善。

3.3 不良事件发生率的分析 噻唑烷二酮类药物治疗糖尿病存在副作用，如低血糖和体重增加，该类药物与不良反应少的DPP-4抑制剂联合使用以获得更好的降血糖效果。在12～24周的治疗期内，患者均能很好地耐受DPP-4抑制剂和吡格列酮的联合治疗。DPP-4抑制剂与吡格列酮联合治疗和吡格列酮单药治疗之间的低血糖发生率（相对危险度RR=0.92，95%CI为0.61~1.37，P=0.67）及水肿事件发生率（RR=0.72，95%CI为0.45~1.14，P=0.16）均无差异，说明联合治疗并未增加不良事件的发生率。总体而言，组合疗法耐受性更好，不良事件发生率低。

3.4 与前期Meta分析 研究成果的比较前期Meta分析发现DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类联合治疗在HbAlc和FPG水平上均优于噻唑烷二酮类单药治疗，安全性分析显示，即使是低血糖的不良事件，联合治疗的耐受性也很好，但纳入的研究随访时间较短，且缺乏与患者生存质量密切相关的终点指标的报道。本次研究较前期分析规模更大，纳入研究较多，随访时间较长，且本次研究纳入阿格列汀、西格列汀、维格列汀、利格列汀四种DPP-4抑制剂，与吡格列酮、罗格列酮两种噻唑烷二酮类药物，种类比起前期分析有所扩展，详细分析了各个药物联合使用对HbAlc、FPG、HOMA-IR及血脂水平的影响，全方面系统的评价了DPP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类药物对糖尿病的有效性和安全性。

总之，有效性方面，DPP-4抑制剂联合噻唑烷二酮类药物可有效降低2型糖尿病患者HbAlc、FPG、HOMA-IR和TC的水平，临床效果显著。安全性分析显示，即使在低血糖、水肿发生率的不良事件中，联合治疗也具有良好的耐受性。但是基于现有研究的局限性，降低了结论的可靠性，建议今后应开展更多高质量、严谨设计、大样本、多中心随机双盲对照试验，并对2型糖尿病的中医药相关疗效指标和终点临床转归指标，如不良心血管事件的发生率、死亡率等进行研究，为DDP-4抑制剂联合噻唑烷二酮治疗2型糖尿病的疗效和安全性提供证据支持。