康柏西普不同给药方案治疗DME的安全性和疗效评估

孟 婷，孙洪岩，罗 彬，王 晶，2，汪丽玉，高亚莉，蒋 莉，王 君，邓铤明，曾爱能，罗小玲，杨明明

0 引言

糖尿病视网膜病变是全球工作年龄人群重要的致盲因素，随着人口老龄化的加剧，发病人数逐年增加[1-2]。糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是糖尿病视网膜病变最常见的引起视力丧失的原因[3]，可发生于糖尿病视网膜病变任何时期，对患者的视力损害影响极大，其中亚洲糖尿病视网膜病变患者病情相较全球范围内更严重[4-5]。目前针对DME的治疗方法主要有抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、激光及药物治疗等[6]。大量研究证实，抗VEGF药物在DME治疗中具有明显优势[7-14]。随机临床试验及真实世界研究均提示，使用抗VEGF药物每月1次，连续3mo起始治疗后进行按需治疗(PRN)，能安全有效地治疗DME[10-12]。根据各国治疗指南，此方案已作为治疗DME的一线治疗方案。然而，多次玻璃体腔注射、反复复查及未来对视力的担忧，无疑对患者的精神和经济承受能力均带来严峻的考验，已有多项临床试验致力于探索更大视力获益的治疗方案，目前已有最新指南强调针对DME的早期强化抗VEGF药物治疗的重要性[5，13]。本研究回顾性对比观察了康柏西普3+PRN和5+PRN两种不同给药方案对DME治疗的疗效和安全性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1对象选取2019-12/2020-06期间于我院就诊的DME患者51例92眼纳入研究。纳入标准：(1)糖尿病诊断明确，经眼底荧光造影(FFA)、光学相干断层扫描(OCT)、超广角眼底照相等眼科专科检查及负责眼底影像检查的副主任医师阅片，存在糖尿病视网膜病变典型表现，确诊为糖尿病视网膜病变，未曾接受过治疗；(2)经FFA、OCT检查确诊为DME，中心凹视网膜厚度(CMT)>250μm；(3)国际标准视力表检查矫正视力<0.5(小数制)；(4)无青光眼及高眼压；(5)无其他视网膜疾病及影响疗效观察的其他眼病；(6)对治疗方案知情同意，并签署知情同意书。 排除标准：(1)精神疾病患者；(2)合并全身系统性疾病，未完成随访者；(3)有眼内炎症或感染者；(4)治疗前6mo内曾有全视网膜激光光凝治疗或3mo内进行黄斑格栅样激光光凝治疗者；(5)存在眼内注药治疗禁忌证者。根据治疗方案将纳入患者分为3+PRN组(26例48眼)和5+PRN组(25例44眼)。 两组患者年龄、性别构成比、治疗前最佳矫正视力(BCVA)、CMT、糖化血红蛋白(HbA1c)水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究通过医院伦理委员会批准。

表1 两组患者治疗前一般情况比较

1.2方法

1.2.1治疗方法玻璃体腔注射均在无菌层流手术室按内眼手术常规操作进行。采用30G注射针头距角膜缘3.5～4.0mm处睫状体平坦部进针，玻璃体腔注射10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg)。3+PRN组采用连续3次每月注射后改用按需治疗方案；5+PRN组采用连续5次每月注射后改用按需治疗方案。再治疗标准：(1)病情恶化导致视力下降；(2)OCT检查显示存在新形成的视网膜囊样改变或视网膜下积液；(3)临床评估认为患眼需再次治疗。

1.2.2随访观察初始治疗后每月随访1次，随访12～18(平均15.8)mo，随访时采用治疗前相同设备和方法进行相关检查，并记录玻璃体腔注药次数。主要观察指标为BCVA和CMT，其中BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计分析时换算为LogMAR视力；CMT检测通过OCT检查进行，以黄斑为中心进行水平和垂直扫描，扫描范围3mm×3mm，深度2mm，分辨率512×128px。次要观察指标为随访期间眼部不良事件(术后注射部位出血、一过性眼压升高、眼部异物感、前房闪辉等)和严重不良事件(全身生命体征不稳定、白内障、视网膜出血、玻璃体积血等)发生率。

2 结果

2.1两组患者注药次数比较随访12mo，3+PRN组、5+PRN组患者平均注药次数分别为7.24±0.91、7.56±1.04次，差异无统计学意义(t=1.206，P=0.117)。

2.2两组患者治疗前后BCVA比较治疗前后两组患者BCVA比较，差异有统计学意义(F组间=6.53，P组间=0.03；F时间=12.89，P时间<0.05；F组间×时间=6.92，P组间×时间<0.05)，见表2。治疗后3、6、9、12mo，两组患者BCVA均较治疗前改善，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后6、9、12mo，5+PRN组患者BCVA均优于3+PRN组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后BCVA比较

2.3两组患者治疗前后CMT比较治疗前后两组患者CMT比较，具有组间差异性和时间差异性(F组间=8.34，P组间=0.01；F时间=46.32，P时间<0.05；F组间×时间=0.57，P组间×时间=0.51)，见表3。治疗后3、6、9、12mo，两组患者CMT均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后6、9、12mo，5+PRN组患者CMT均低于3+PRN组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后CMT比较

2.4两组患者不良事件发生情况随访期间，两组患者均未发生严重不良事件，两组患者眼部不良事件总发生率均为27%，见表4。所有不良事件给予对症处理后均好转。

表4 两组患者眼部不良事件发生情况 眼(%)

3 讨论

DME是糖尿病患者严重视力损害的主要原因，其发病机制与高血糖密切相关。近年研究发现DME患者细胞因子表达异常，主要有VEGF表达升高，为抗VEGF治疗DME提供了理论依据[6，15]。康柏西普是一种重组融合蛋白类抗VEGF药物，2019年被中国食品药品监督管理局批准用于DME的治疗。以康柏西普为代表的融合蛋白类抗VEGF药物与单抗类药物相比，结合靶点更多，且亲和力更高，并且康柏西普分子结构中的第4个VEGF受体-2结合域可增强其与VEGF因子的结合率、延长其药物作用的半衰期[16-19]。

DME的抗VEGF治疗方案治疗初始通常需要连续数月玻璃体腔注射，以实现视力改善的最大化，法国APOLLON(NCT02924311)真实世界研究发现，经阿柏西普5针强化初始治疗后，视力改善≥10个字母数及≥15个字母数的DME患者比例远大于未经5针强化治疗的患者[20]。由于亚洲地区的DME患者病情严重程度远大于其他地区，因此探索5针强化治疗方案对于亚洲DME患者具有重要意义，且《阿柏西普玻璃体内注射治疗糖尿病性黄斑水肿中国专家共识(2021年)》推荐采取5针强化治疗[13]。

本研究结果显示，3+PRN和5+PRN给药方案治疗DME均能有效改善视力，在12mo随访期间，两组患者注药次数相当，差异无统计学意义，说明5+PRN治疗方案未增加注药次数，且未出现并发症增多，未增加患者和社会的医疗负担及更多的医疗风险。治疗后12mo，两组患者BCVA和CMT均较治疗前改善，差异均有统计学意义，说明两种治疗方案均可改善DME患者视力并降低CMT，且治疗后12mo 5+PRN组患者BCVA和CMT均优于3+PRN组。与之相似，雷珠单抗的RESTORE和REVEAL研究采用3+PRN治疗方案，阿柏西普的VISTA和VIVID研究采用5+PRN治疗方案，均在治疗后12mo视力较基线视力的提高优于对照组(采用黄斑区视网膜激光光凝疗法)[8，11-12，21]。本研究发现，治疗后3mo两组患者BCVA和CMT比较差异无统计学意义，说明在起始3针治疗时两种治疗方案均可显著改善患者视力和降低CMT。但值得注意的是，治疗后6、9、12mo随访时，两组患者BCVA和CMT差异有统计学意义，说明5+PRN较3+PRN治疗方案治疗后6mo视力及黄斑区解剖学改善更好。Hao等[22]进行的一项关于康柏西普5+PRN与3+PRN治疗方案的研究结果亦提示5+PRN治疗组在12mo时的BCVA优于3+PRN组，在9、12mo时的中央视网膜厚度(CRT)亦优于3+PRN组。另有研究表明，早期抗VEGF强化治疗可为患者带来更稳定、良好的视力预后[23]。一项主要针对亚洲人群的研究也表明，早期抗VEGF强化治疗的益处[5]，与既往关于比较康柏西普不同给药方案的研究结果相吻合，研究者观察到经早期强化治疗的患者视力更易保持稳定，有更小的视力波动[14]。此外，本研究中，两组患者随访期间发生的眼部不良事件主要是注射部位结膜下出血及眼部异物感，未发生严重不良事件，所有的不良事件经对症处理后均好转。

综上所述，5+PRN与3+PRN治疗方案治疗DME均是安全有效的，基于本研究结果及近期指南，可考虑在传统3+PRN治疗方案之外，选择5+PRN治疗方案早期强化治疗。但本研究仍有较多不足之处，本研究为回顾性研究，且样本量较小，目前有研究证实基于OCT形态特征的分类对抗VEGF治疗的反应不同，亦会影响治疗效果[24-25]，由于样本量限制，本研究未根据DME分型进行分析，未来仍需前瞻性多中心随机对照试验(RCT)研究来比较两种治疗方案的安全性与有效性及不同类型DME对抗VEGF药物的反应，以求进一步指导临床诊疗。