肿瘤细胞减灭术联合洛铂术中腹腔灌注治疗在老年原发性卵巢癌患者中的应用效果

宗玫，杨影，孙付霞

驻马店市中医院妇产科，河南 驻马店 463000

原发性卵巢癌是指原发于卵巢的恶性肿瘤，腹痛、腹部肿块、下腹不适均是该病的主要临床表现。原发性卵巢癌的发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中居第3位，仅次于宫颈癌和宫体癌[1]。卵巢癌的解剖部位特殊，且早期无特异性表现，多数患者确诊时已处于晚期，因此其治疗主要为手术治疗联合辅助化疗[2]。肿瘤细胞减灭术是原发性卵巢癌的常用手术方式，但效果并不理想，手术治疗后多数患者存在腹腔积液和腹腔转移，常规化疗效果不佳，导致卵巢癌的治疗出现瓶颈[3]。术中腹腔灌注是一种选择性区域化疗方式，可清除腹腔游离肿瘤细胞，提高手术治疗效果[4]。洛铂是第3代铂类抗肿瘤药物，主要用于小细胞肺癌、乳腺癌的治疗，但未广泛应用于原发性卵巢癌术中腹腔灌注化疗[5]。本研究探讨肿瘤细胞减灭术联合洛铂术中腹腔灌注治疗在老年原发性卵巢癌患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年6月至2021年6月驻马店市中医院收治的老年原发性卵巢癌患者的病历资料。纳入标准：①符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第四版）》[6]中原发性卵巢癌的诊断标准；②无手术及化疗禁忌证；③年龄＞60岁；④意识清晰；⑤临床资料完整。排除标准：①合并严重内分泌系统疾病及传染性疾病；②入院前接受过其他抗肿瘤药物治疗；③神经及精神异常；④术前给予辅助放化疗；⑤合并恶液质及严重贫血。依据纳入和排除标准，本研究共纳入166例患者。根据治疗方式的不同将患者分为手术治疗组和联合化疗组，每组83例，手术治疗组患者采用肿瘤细胞减灭术治疗，联合化疗组患者采用肿瘤细胞减灭术联合洛铂术中腹腔灌注治疗。手术治疗组患者年龄60～80岁，平均（68.22±2.12）岁；体重指数16～26 kg/m2，平均（22.35±2.25）kg/m2；肿瘤直径 2～8 cm，平均（4.01±1.43）cm；病理类型：透明细胞癌38例，浆液性癌26例，黏液性癌19例；临床分期：Ⅲ期50例，Ⅳ期33例。联合化疗组患者年龄60～82岁，平均（68.26±2.14）岁；体重指数15～24 kg/m2，平 均（22.27±2.22）kg/m2；肿瘤直径 2～7 cm，平均（4.03±1.40）cm；病理类型：透明细胞癌35例，浆液性癌27例，黏液性癌21例；临床分期：Ⅲ期45例，Ⅳ期38例。两组患者的年龄、体重指数、肿瘤直径、病理类型及临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

手术治疗组患者采用肿瘤细胞减灭术治疗，于全身麻醉下行剖腹探查术，探查膈面至盆腔腹膜的肿瘤范围，观察肿瘤的大小及形状，行肿瘤细胞减灭术，手术切除范围为全子宫、大网膜、双附件、盆腔阑尾，并行淋巴结清扫。

联合化疗组患者采用肿瘤细胞减灭术联合洛铂术中腹腔灌注治疗，关腹前给予30 mg/m2洛铂腹腔灌注，以200 ml/min低流量持续灌注，灌注1 h后，缝合关腹。术中严密监测患者的生命体征，术后给予70 mg/m2顺铂+150 mg/m2紫杉醇进行常规化疗，两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标和评价标准

①比较两组患者的围手术期指标，包括手术时间、术中出血量、术中腹腔积液量及住院时间。术中腹腔积液量的计算：通过测量腹腔积液的上下径、左右径和前后径，三数值相乘，再乘以0.5所得数值为腹腔积液的毫升数。②比较两组患者的T淋巴细胞因子水平。分别于手术前和化疗结束后采集两组患者的空腹静脉血，抗凝，使用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群（CD3+CD4+、CD3+CD56+）水平，计算CD3+CD4+/CD3+CD56+。③比较两组患者的肿瘤标志物水平。手术前和化疗结束后，采用酶联免疫吸附试验检测两组患者的血清人附睾蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。④比较两组患者的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、心脏毒性、肝脏损伤、神经毒性及骨髓抑制。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围手术期指标的比较

联合化疗组患者的手术时间明显长于手术治疗组，术中出血量、术中腹腔积液量均明显少于手术治疗组，住院时间明显短于手术治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者围手术期指标的比较

2.2T淋巴细胞因子水平的比较

治疗前，两组患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均高于本组治疗前，联合化疗组患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均高于手术治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者T淋巴细胞因子水平的比较

2.3 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的HE4、VEGF、CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的HE4、VEGF、CA125水平均低于本组治疗前，联合化疗组患者的HE4、VEGF、CA125水平均低于手术治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表 3）

表3 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者恶心呕吐、心脏毒性、肝脏损伤、神经毒性、骨髓抑制发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者不良反应发生情况的比较

3 讨论

卵巢癌容易发生盆腹腔扩散，导致大量盆腔积液，在肿瘤细胞的影响下，老年患者难以耐受常规化疗，在一定程度上影响术前辅助治疗[7]。对原发性卵巢癌患者术前给予辅助化疗可缩小原发病灶，为后期的肿瘤细胞减灭术创造条件。但由于化疗药物穿透腹膜较困难，且部分肿瘤细胞对化疗不敏感，难以被彻底清除，因此肿瘤细胞减灭术后患者仍存在肿瘤细胞扩散以及卵巢癌复发的可能[8]。

自20世纪60年代研究者发现铂类药物的抗肿瘤活性后，顺铂单独及与其他药物联合用药方案逐渐应用于卵巢癌的治疗，其效果较好，但也存在胃肠道反应，在一定程度上引起患者电解质紊乱和脱水[9]。因此，在使用铂类药物治疗时，临床医师会被迫减少药物剂量，过早终止后续治疗，进而降低了化疗效果。洛铂选用了较稳定的“乳酸”离去基因，其含有两种非对映异构体混合物，其化学结构是增强抗肿瘤作用的主要因素，且对顺铂耐药细胞株仍有效果[10]。谢彦和王保庆[11]的研究显示，腹腔灌注化疗是一种局部措施，腹膜的屏障保护功能使大分子药物在腹腔的扩散和吸收减慢，保证了药物的高浓度，有效抑制了肿瘤生长。Zhu等[12]研究显示，化疗药物在肝脏代谢为无毒物再进入血液循环，具有较低的不良反应。本研究结果显示，联合化疗组患者的手术时间明显长于手术治疗组，术中出血量、术中腹腔积液量均明显少于手术治疗组，住院时间明显短于手术治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。增加腹腔灌注操作虽可显著延长手术时间，但40～43℃灌注环境有利于促进局部凝血，进而有效减少术中出血量及术中腹腔积液量。本研究结果还显示，治疗后联合化疗组患者的 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均明显高于手术治疗组，HE4、VEGF、CA125水平均明显低于手术治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明肿瘤细胞减灭术联合洛铂术中腹腔灌注可有效提高老年原发性卵巢癌患者的机体免疫力，降低肿瘤标志物水平。免疫抑制可导致恶性肿瘤患者疾病进展，术中腹腔灌注化疗的化疗药物浓度明显高于静脉注射，可最大限度地与靶器官接触，提高局部抗肿瘤效果，降低对免疫系统的损伤，减少不良反应的发生[13]。腹腔灌注化疗可使药物在腹腔局部保持高浓度，其药效高于循环途径给药的10～1000倍，可有效杀灭肿瘤细胞。高浓度的药物经过多个系统进入血浆后，可使药物作用于全身，进而提高治疗效果[14-15]。洛铂属于非特异性抗肿瘤药物，具有广谱、高效、渗透性强的特点，其通过与肿瘤细胞DNA结合，抑制DNA复制过程，使肿瘤细胞发生凋亡[16]。HE4在卵巢癌组织中呈高表达，多存在于肾小管远端；VEGF可直接作用于血管内皮细胞，提供肿瘤细胞增殖所需的营养物质，促进肿瘤细胞增殖[17-18]。洛铂腹腔灌注后，化疗药物的渗透可直接杀伤肿瘤细胞，减少靶器官肿瘤负荷，同时还可通过毛细淋巴管进入腹膜后淋巴结，杀伤可能存在的肿瘤细胞，进而起到抗肿瘤作用[19]。此外，本研究结果还显示，两组患者恶心呕吐、心脏毒性、肝脏损伤、神经毒性、骨髓抑制发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示洛铂术中腹腔灌注治疗老年原发性卵巢癌患者的安全性较高。

综上所述，肿瘤细胞减灭术联合洛铂术中腹腔灌注可有效改善老年原发性卵巢癌患者的围手术期指标，提高机体免疫力，降低肿瘤标志物水平，且安全性较高。