经阴道彩色多普勒超声联合血清肿瘤标志物对卵巢癌TNM分期的诊断价值△

倪文璐，张帆，刘春节

河南大学第一附属医院超声科，河南 开封 475000

流行病学调查显示，卵巢癌的发病率较高，预后较差[1]，因此，早期诊断、早期干预治疗，可显著改善患者的预后。研究指出，卵巢癌进展过程中，肿瘤细胞迅速生长，肿瘤浸润性与微血管密度（microvessel density，MVD）密切相关[2]。但也有研究认为，卵巢癌进展过程中，病灶部位形成的血管多为迂曲血管，畸形率较高[3]；同时，病灶部位的血管多缺乏平滑肌，只存在内皮细胞，导致患者的血流较为丰富，正因如此，丰富的血流为肿瘤病灶的血管生长提供了必要的氧气及营养物质，促进了肿瘤细胞在血液循环的迁移和转移[4]。经阴道彩色多普勒超声（transvaginal color Doppler ultrasonography，TVCDS）可以对患者的血流情况进行量化分析[5]，有助于疾病的诊断。人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是临床重要的肿瘤标志物，在肿瘤早期诊断及鉴别诊断中有重要意义。血清可溶性B7-H4蛋白（soluble B7-H4 protein，sB7-H4）是肿瘤浸润及复发的重要标志物。血清甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）是重要的肝癌标志物，在卵巢癌中异常表达[6]。本研究探讨TVCDS检查血流参数联合血清HE4、sB7-H4、AFP检测对卵巢癌TNM分期的诊断价值，为临床卵巢癌的早期诊断提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2021年6月河南大学第一附属医院收治的卵巢癌患者。纳入标准：①符合卵巢癌的诊断标准[7]；②生存时间＞6个月；③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分；④均接受手术治疗。排除标准：①合并心、肝、肾功能严重不全；②不能正常交流；③血常规检测异常。依据纳入和排除标准，本研究共纳入120例卵巢癌患者，作为观察组，年龄30～64岁，平均（43.89±1.37）岁；体重指数（24.50±2.12）kg/m2；病理类型：黏液性卵巢癌99例，浆液性卵巢癌21例；分化程度：低分化62例，中分化36例，高分化22例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例。同期选取在河南大学第一附属医院健康体检的120例体检者，作为对照组，均为女性，年龄（43.69±1.69）岁；体重指数（24.62±2.17）kg/m2。两组受试者年龄、体重指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 TVCDS检查及肿瘤标志物检测方法

所有受试者均接受TVCDS检查，采用voluson730超声诊断仪进行检查，阴道超声探头频率为4～9 Hz，检查前要求患者排空膀胱，经阴道探头对子宫及双侧附件进行探测，必要时可以联合腹部超声进行联合诊断。观察卵巢癌患者的肿瘤大小、囊壁厚度、实质区大小、回升情况，同时观察两组受试者相同解剖部位动脉收缩期血流参数，包括收缩期阻力指数（resistance index，RI）、搏动指数（pulsatility index，PI）、峰值流速（peak systolic veloci，PSV）及舒张末期流速（end diastolic velocity，EDV）[8]。

抽取两组受试者空腹静脉血4 ml，3500 r/min离心15 min，取上清液，采用酶联免疫吸附试验检测两组受试者血清肿瘤标志物水平，包括HE4、sB7-H4、AFP。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评估TVCDS检查血流参数和血清肿瘤标志物单独及联合检测对卵巢癌TNM分期的诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TVCDS检查血流参数的比较

观察组患者的RI明显低于对照组，PI、PSV、EDV均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。120例卵巢癌患者中，Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例，Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者的RI明显高于Ⅲ～Ⅳ期患者，PI、PSV、EDV均明显低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1、表2）

表1 两组受试者TVCDS检查血流参数的比较（±s）

表1 两组受试者TVCDS检查血流参数的比较（±s）

组别观察组（n=120）对照组（n=120）t值P值RI 0.11±0.05 0.33±0.08 25.546 0.000 PI 0.52±0.11 0.12±0.09 30.830 0.000 PSV（cm/s）29.33±1.33 21.37±1.57 42.378 0.000 EDV（cm/s）11.65±1.45 9.21±1.33 13.585 0.000

表2 不同TNM分期卵巢癌患者TVCDS检查血流参数的比较（±s）

表2 不同TNM分期卵巢癌患者TVCDS检查血流参数的比较（±s）

TNM分期Ⅰ～Ⅱ（n=66）Ⅲ～Ⅳ（n=54）t值P值RI 0.19±0.02 0.04±0.01 53.326 0.000 PI 0.44±0.09 0.62±0.11 9.666 0.000 PSV（cm/s）25.37±1.89 34.17±2.78 19.815 0.000 EDV（cm/s）10.58±1.56 12.96±2.34 6.400 0.000

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

观察组患者的血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明显低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3、表4）

表3 两组受试者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表3 两组受试者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

观察组（n=120）对照组（n=120）t值P值586.65±55.69 54.58±12.44 102.143 0.000 284.71±52.81 15.04±2.07 55.895 0.000 19.73±2.87 9.04±1.54 35.954 0.000

表4 不同TNM分期卵巢癌患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表4 不同TNM分期卵巢癌患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

Ⅰ～Ⅱ（n=66）Ⅲ～Ⅳ（n=54）t值P值511.36±52.64 678.67±52.99 17.258 0.000 255.71±52.89 320.15±51.48 6.738 0.000 15.48±1.84 24.92±2.36 24.021 0.000

2.3 TVCDS检查血流参数、血清肿瘤标志物单独及联合检测对卵巢癌TNM分期的诊断价值

TVCDS检查血流参数联合血清HE4、sB7-H4、AFP检测诊断卵巢癌TNM分期的AUC为0.967（95%CI：0.226～0.999），大于各指标单独检测。（表5、图1）

图1 TVCDS检查血流参数、血清肿瘤标志物单独及联合检测诊断卵巢癌TNM分期的ROC曲线

表5 TVCDS检查血流参数、血清肿瘤标志物单独及联合检测对卵巢癌TNM分期的诊断价值

3 讨论

卵巢癌是临床常见的妇科恶性肿瘤之一，多数患者的临床症状较为隐匿，患者确诊时多已发展至中晚期，严重影响患者的生命健康及生活质量[9]。在卵巢癌进展过程中，卵巢癌病灶内部新生血管生成较为显著，血管畸形率较高[10]，血流阻力显著降低，血流量呈显著升高趋势[11]。因此，临床对卵巢癌的诊断中，及时有效评估病灶的血流情况对评估疾病严重程度及肿瘤细胞浸润情况有重要意义[12]。与单独指标检测相比，多指标联合检测被认为是提高卵巢癌诊断价值的重要手段[13]。

在良性与恶性卵巢病变的鉴别诊断中，病变部位的新生血管是重要的鉴别点之一，卵巢癌进展中，其新生血管主要从病灶中央开始，且新生血管的管壁较为薄弱，走形异常，血管的阻力明显下降[14]。本研究TVCDS检查血流参数分析显示，卵巢癌患者的RI明显降低，提示在卵巢癌进展中，随病情加重，肿瘤组织对营养成分的需求不断增大，肿瘤内部的血流量明显升高[15]。侵袭性也是恶性肿瘤的主要特征，侵袭性有助于肿瘤细胞的远处转移，是恶性肿瘤远处转移的重要因素之一[16]。本研究TVCDS检查血流参数分析显示，随着卵巢癌不断进展，病灶的血流明显增大，流速明显加快。熊可[17]分析超声检查血流参数与卵巢癌恶性程度的关系显示，随着患者血流速的明显加速、血流量及血容量的明显升高，局部病灶的血流阻力明显下降，病情明显恶化，与本研究结果相符。

在血清肿瘤标志物的分析中，随着恶性程度的升高，患者的血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明显升高。HE4是重要的上皮性卵巢癌血清标志物，在良性盆腔病变中，HE4明显低表达。张艳丽和黄学亮[18]研究显示，HE4诊断卵巢癌的灵敏度可达91.50%。研究显示，sB7-H4的表达与多种肿瘤的发生发展密切相关，在肿瘤组织中，随着肿瘤细胞的不断浸润，sB7-H4水平明显升高，既往研究也发现，卵巢癌患者的术后复发及死亡情况与sB7-H4的表达明显相关[19]。郭天坤[20]对卵巢癌的诊断及疗效评估的结果显示，sB7-H4的表达与患者的不良预后密切相关。AFP是重要的糖蛋白，主要由哺乳动物的肝脏实质细胞及卵黄囊分泌合成，调控恶性肿瘤患者AFP的相关基因被重新激活，使已经丧失活性的合成AFP的细胞重新开始分泌，患者的AFP水平明显升高。

本研究结果显示，TVCDS检查血流参数联合血清HE4、sB7-H4、AFP对卵巢癌TNM分期的诊断价值，表明综合评估局部病灶部位的血流情况及血清肿瘤标志物水平，可明显提高诊断效能。

综上所述，TVCDS检查血流参数联合血清HE4、sB7-H4、AFP检测对卵巢癌TNM分期的诊断价值较高。