血清CP-2、可溶性B7-H4蛋白、卵巢癌风险预测模型指数对卵巢癌及TNM分期的诊断价值△

杨青，刘林凤，徐书军，王建中，贺春辉

新余钢铁集团有限公司中心医院检验科，江西 新余 338000

卵巢癌是女性常见恶性肿瘤，多发于50岁以上女性，且早期多表现为腹胀、盆腔疼痛等，极易与其他妇科疾病混淆，影响诊断和治疗，导致多数患者确诊时已进展至晚期，患者的生存率较低[1-2]。若尽早确诊卵巢癌并给予对应治疗，可延长患者的生存期，但目前临床诊断卵巢癌的方法较少，且灵敏度、特异度均较低，因此需寻找一种有效的诊断方法为临床卵巢癌的诊断提供参考[3]。血清卵巢癌抗原CP-2是临床常见的卵巢癌诊断指标之一，但其诊断灵敏度和特异度不够理想。可溶性B7-H4蛋白（soluble B7-H4 protein，sB7-H4）可在卵巢癌组织中特异性表达[4]。有研究表明，基于糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）建立的卵巢癌风险预测模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）指数可评估卵巢癌的发生风险，但由于其计算公式中涉及的指标较少，可能存在其他妇科恶性肿瘤影响CA125、HE4水平从而影响ROMA指数，具有误诊风险[5]，因此，需扩大指标检测范围，避免因指标过少导致的误诊漏诊风险。基于此，本研究探讨血清CP-2、sB7-H4联合ROMA指数对卵巢癌的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年9月至2021年9月新余钢铁集团有限公司中心医院收治的卵巢癌患者。纳入标准：①均经病理学检查证实为卵巢癌，且均为首次确诊；②年龄≥50岁，且已绝经；③病历资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并其他影响血清CP-2、sB7-H4、CA125、HE4水平的疾病；③合并心血管、呼吸系统、血液系统等疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入43例卵巢癌患者，作为卵巢癌组，年龄 55～63岁，平均（60.12±1.84）岁；TNM分期[6]：Ⅰ期18例，Ⅱ期14例，Ⅲ期9例，Ⅳ期2例。同期选取100例在新余钢铁集团有限公司中心医院进行健康体检的健康者，均排除肿瘤家族史，作为对照组，年龄52～69岁，平均（59.97±1.91）岁。两组受试者年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法及ROMA指数计算方法

抽取两组受试者清晨空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min，收集血清，-80℃保存待检。采用酶联免疫吸附试验检测sB7-H4水平，双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测CP-2水平，电化学发光免疫分析法检测CA125、HE4水平。依据CA125、HE4水平，使用公式计算ROMA指数，ROMA指数=e-8.09+1.04×l（nHE4）+0.732×l（nCA125）/[1+e-8.09+1.04×l（nHE4）+0.732×l（nCA125）]×100[7]。

1.3 观察指标

①比较卵巢癌组和对照组受试者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数。②绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评估血清CP-2、sB7-H4、ROMA指数单独及联合检测对卵巢癌的诊断价值。③比较不同TNM分期卵巢癌患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数，采用Spearman相关性分析评估血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数与卵巢癌患者TNM分期的相关性，并采用ROC曲线及AUC评估血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数单独及联合检测对卵巢癌TNM分期的诊断价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman相关性分析；采用ROC曲线及AUC评估血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数单独及联合检测对卵巢癌及TNM分期的诊断价值；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数的比较

卵巢癌组患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）（表1）。随着TNM分期的升高，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数均逐渐升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）（表2）。

表1 两组受试者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数的比较（±s）

表1 两组受试者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数的比较（±s）

卵巢癌组（n=43）对照组（n=100）t值P值95.46±10.43 86.03±8.99 5.477＜0.01 39.17±6.73 32.89±5.16 6.070＜0.01 15.62±8.74 5.91±1.88 10.599＜0.01

表2 不同TNM分期卵巢癌患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数的比较（±s）

表2 不同TNM分期卵巢癌患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数的比较（±s）

注：a与Ⅰ期比较，P＜0.01；b与Ⅱ期比较，P＜0.01；c与Ⅲ期比较，P＜0.01

TNM分期Ⅰ（n=18）Ⅱ（n=14）Ⅲ（n=9）Ⅳ（n=2）F值P值CP-2（U/ml）91.46±2.33 99.57±2.21a 112.72±2.59a b 124.59±2.51a b c 23.516＜0.01 sB7-H4（μg/L）37.95±2.01 40.01±2.19a 45.99±2.23a b 53.59±2.35a b c 19.528＜0.01 ROMA指数（%）9.27±3.31 14.99±5.01a 28.74±8.94a b 33.09±9.88a b c 51.460＜0.01

2.2 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数单独及联合检测对卵巢癌的诊断效能

ROC曲线显示，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数联合检测诊断卵巢癌的AUC为0.981（95%CI：0.943～0.996），高于三者单独检测，此时的灵敏度为95.35%，特异度为94.00%。（表3、图1）

图1 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数单独及联合检测诊断卵巢癌的ROC曲线

表3 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数单独及联合检测对卵巢癌的诊断效能

2.3 血清CP-2、sB7-4水平和ROMA指数单独及联合检测对卵巢癌TNM分期的诊断价值

ROC曲线显示，CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数联合检测诊断卵巢癌TNM分期的AUC为0.983（95%CI：0.887～1.000），高于三者单独检测，此时的灵敏度为90.91%，特异度为100%。（表4、图2）

图2 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数单独及联合检测诊断卵巢癌TNM分期的ROC曲线

表4 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数单独及联合检测对卵巢癌TNM分期的诊断效能

2.4 血清CP-2、sB7-4水平和ROMA指数与卵巢癌TNM分期的相关性

Spearman相关分析结果显示，血清CP-2、sB7-H4水平、ROMA指数与卵巢癌TNM分期均呈正相关（r=0.562、0.598、0.433，P＜0.05）。

3 讨论

卵巢癌具有较高发病率，且早期症状不明显，易与其他疾病混淆，导致大部分患者确诊时已进展至晚期，失去了手术治疗的最佳时期，病死率较高[8-9]，因此需要选择一种合适的诊断方法，提高卵巢癌早期诊断准确度，延长患者生存时间。

血清CP-2、sB7-H4、CA125、HE4均为肿瘤标志物，多用于临床恶性肿瘤的诊断[10]。ROMA指数是根据CA125、HE4水平计算的，用于评估卵巢癌的发生风险。本研究结果显示，卵巢癌组患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），表明卵巢癌患者CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数与健康者存在明显差异。本研究结果显示，随着TNM分期的升高，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数均逐渐升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）；Spearman分析结果显示，血清CP-2、sB7-H4水平、ROMA指数与卵巢癌TNM分期均呈正相关。CP-2为高分子糖蛋白，可被人体卵巢浆液性囊腺癌单克隆抗体识别，是诊断卵巢非黏液性肿瘤的敏感指标[11]。sB7-H4可抑制T细胞增殖，负性调控T细胞免疫反应，sB7-H4过表达会促进卵巢上皮细胞恶性转化，因此，卵巢癌患者血清sB7-H4水平明显高于健康者，且TNM分期越高，其水平越高[12]。ROMA指数是通过CA125、HE4水平计算的，用于评估卵巢癌的发生风险。CA125为大分子多聚糖蛋白，为上皮性卵巢癌的首选标志物，但其诊断卵巢癌的特异度较低，肺癌、乳腺癌等患者的血清CA125水平亦会异常升高[13]。HE4为乳清酸性4-二硫化中心蛋白中的一种，在卵巢癌组织中高表达，在正常组织中表达较低甚至不表达，因此对早期卵巢癌的诊断有一定价值[14]。因此，血清CP-2、sB7-H4水平、ROMA指数可用于诊断卵巢癌及卵巢癌TNM分期。

CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数单独诊断卵巢癌均易与乳腺癌、肺癌或其他卵巢疾病混淆，其单独诊断的效能不够理想[15]。本研究结果显示，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数联合检测诊断卵巢癌的AUC为0.981（95%CI：0.943～0.996），均高于三者单独检测，此时的灵敏度为95.35%，特异度为94.00%。表明CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数联合检测对卵巢癌的诊断价值较高。这可能是因为CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数联合检测可有效避免单一指标诊断导致的漏诊和误诊风险，从而提高诊断效能，与既往研究结果一致[16-17]。此外，本研究结果显示，CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数联合检测诊断卵巢癌TNM分期的AUC为0.983（95%CI：0.887～1.000），高于三者单独检测，此时的灵敏度为90.91%，特异度为100%。表明CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数联合诊断卵巢癌TNM分期的效能较高。这是因为CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数与卵巢癌TNM分期均呈正相关，其TNM分期越高，CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数越高。

综上所述，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指数联合检测诊断卵巢癌及TNM分期的价值较高，可为临床诊断卵巢癌提供参考。