肺癌化疗患者中心静脉导管相关静脉血栓形成的危险因素分析

赵佳，李梦，代蓁蓁

郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院放疗科，郑州 450003

肺癌是目前全球范围内影响人们身心健康的主要恶性肿瘤之一，是大多数国家重要的医疗卫生负担[1]。全球癌症统计结果显示，2020年全世界肺癌的新发病例220.8万例，在全部恶性肿瘤中居第二位；2020年肺癌死亡病例179.6万例，在全部恶性肿瘤中居第一位[2]。中国的癌症统计结果显示，2015年中国肺癌新发和死亡病例分别有78.7万例和63.1万例，在各种恶性肿瘤中均居第一位[3]。同时，研究显示，中国肺癌的病死率处于稳定上升的趋势之中[4]。对于适合的患者，外科手术切除仍是肺癌根治的主要选择，但对于那些尚不能手术切除的患者以及手术之后的患者，化疗是重要的辅助治疗手段，甚至是唯一的治疗手段[5-6]。由于化疗药物对外周静脉有很强的刺激作用，常导致静脉穿刺部位发生静脉炎、组织坏死等，极大地影响了化疗的顺利进行，并影响患者治疗的信心[7]。中心静脉导管可以使化疗药物更迅速地进入体内分布，避免外周静脉的刺激和对皮肤软组织的损伤，也避免外周静脉反复穿刺。但置入的中心静脉导管属于外源性物质，对凝血系统有一定的激活作用，在置管过程中需要进行一定程度的抗凝治疗。然而，恶性肿瘤患者常呈高凝状态，容易在外源性刺激下在中心静脉导管周围形成血栓，即导管相关静脉血栓（catheter related thrombosis，CRT）[8]。一旦形成CRT，一方面可导致中心静脉导管阻塞，导致后续治疗困难，增加患者痛苦和医疗成本；另一方面，一旦血栓继续增长、脱落，向右心房、右心室移行，进一步随血液进入肺动脉及其分支，可导致急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE），引起顽固性低氧血症甚至呼吸衰竭、猝死[9]，因此，目前临床上对CRT较为重视。本研究探讨肺癌患者化疗期间CRT的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年3月至2022年6月在河南省肿瘤医院接受化疗的肺癌患者的病历资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②明确诊断为肺癌；③首次因肺癌接受药物化疗；④在中心静脉导管置管前无明显证据提示或诊断有静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）和APE；⑤中心静脉导管拔除前复查D-二聚体；⑥临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并自身免疫性疾病，特别是血管炎性疾病；③合并凝血功能障碍。根据纳入、排除标准，共纳入108例肺癌患者，按术后住院期间是否发生CRT分为血栓组（n=23）和对照组（n=85）。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 CRT的诊断标准

CRT的诊断依据血管超声检查结果，有以下表现时，诊断为CRT：被检查静脉血管腔内可见强弱不等的实性回声，该部位远端血管腔直径增加，近端无血流信号或血流信号减弱；通过探头对被检查静脉施压时，不能使血管腔变窄或仅部分变窄；部分血栓表现为血流充盈缺损、周边有缝隙状血流信号。患者行静脉血管超声的依据为符合下列条件之一：①置管期间复查D-二聚体升高；②术后患者发生胸痛、呼吸困难等可疑肺栓塞症状时；③置管期间置管一侧肢体非对称性肿胀；④患者既往有静脉血栓史。

1.3 数据收集

收集所有患者的一般信息，包括年龄、性别及化疗前的身高、体重等；实验室化验结果，包括肝功能、肾功能、凝血功能、血常规、D-二聚体等；影像学检查结果，包括肺癌的部位、大小等；病理学诊断信息，包括肺癌的TNM分期、组织学分型等；治疗相关信息，包括手术、放疗等；血管超声检查结果。本研究主要的评价指标为化疗期间是否发生CRT以及可能与CRT相关的临床资料。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；影响因素分析采用多因素Logistic回归模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征的比较

血栓组与对照组患者年龄、D-二聚体、组织学分型和TNM分期比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 血栓组与对照组患者临床特征的比较

2.2 肺癌患者化疗期间发生CRT影响因素的多因素分析

将表1中差异有统计学意义的因素作为自变量，CRT作为因变量，进行多因素Logistic回归模型分析，结果显示，年龄≥65岁、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、组织学分型为腺癌、D-二聚体＞0.5 mg/L均是肺癌患者化疗期间发生CRT的危险因素（P＜0.05）。（表2）

表2 肺癌患者化疗期间发生CRT影响因素的多因素分析

3 讨论

随着中国吸烟人数的增多、体检的普及，越来越多的肺癌患者被诊断，加之医保政策的不断优化，获得治疗的肺癌患者例数显著增长[10]。在肺癌的治疗中，早期肺癌以手术为主，可以联合化疗、放疗、生物靶向治疗等；而对于中晚期肺癌，往往需要先进行化疗、放疗或生物靶向治疗，使肿瘤缩小到一定程度后再进行手术治疗，对于少数无法手术的患者，则可以考虑药物治疗，其中最重要的就是化疗[11]。然而，化疗常需要进行中心静脉置管，导致CRT的病例数量显著增加。本研究结果显示，在108例接受化疗的患者中，有23例发生CRT，发生率为21.3%。对这些患者进行回顾性分析，结果显示，血栓组与对照组患者年龄、D-二聚体、组织学分型和TNM分期比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。对这些变量进行二分类赋值后，多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥65岁、TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、组织学分型为腺癌、D-二聚体＞0.5 mg/L均是肺癌患者化疗期间发生CRT的危险因素。

关于肺癌患者化疗期间CRT的发生率，目前的研究结果之间差异较大。董鲜桃等[12]观察了肺癌患者化疗期间上肢静脉CRT的发生情况，结果显示，296例患者中，51例发生上肢静脉CRT，发生率为17.2%。在一项关于低分子肝素预防肺癌化疗患者VTE的Meta分析中，纳入了7个随机对照研究，共4075例肺癌患者，使用低分子肝素组患者VTE发生率为4.98%（104/2090），而对照组VTE的发生率为8.82%（175/1985），如果除去下肢深静脉血栓和肺栓塞，那么可以预计在这个Meta分析中，未使用低分子肝素的患者中CRT总发生率至少在8.82%以下[13]。在范华颖和方怡[14]的研究中，184例患者中16例发生CRT，发生率为8.70%。与此接近的还有Chen等[15]的研究，在758例肺癌化疗患者中，发现了55例CRT，发生率为7.26%。相对较低的是Kang等[16]的研究，328例患者中17例发生CRT，发生率为5.18%。陈林等[17]的研究分析了1538例患者的临床资料，结果显示，CRT发生率为2.47%。本研究中，CRT的发生率显著高于上述研究。深入分析原因，主要有以下几点：第一，本研究中的患者平均年龄显著高于以上部分研究；第二，本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者的比例更高；第三，本研究中腺癌患者的比例更高；第四，本研究中手术的患者比例更高；第五，本研究中有相当一部分患者没有使用低分子肝素进行预防性治疗。

本研究结果显示，老年（≥65岁）可显著增加肺癌患者化疗期间CRT的发生风险。在很多关于血栓的研究中，老年都是发生血栓的危险因素之一[18-21]。其原因主要是老年患者常合并一些基础疾病，这些基础疾病与血栓的发生有密切关系，如高血压、糖尿病等；其次，老年患者内皮功能下降，生理性抗凝功能下降；第三，老年患者特别是恶性肿瘤患者，身体常处于负氮平衡，肌肉萎缩、肌张力下降，对肢体静脉的挤压作用下降，加之活动减少，容易形成肢体静脉血栓。本研究还发现Ⅲ～Ⅳ期及腺癌也会显著增加CRT的发生风险，这可能与肿瘤患者的高凝倾向有关，越是晚期、恶性程度高的肿瘤，其高凝倾向可能越明显，而且患者可能更虚弱，更容易形成血栓[22]。此外，置管前D-二聚体升高也会显著增加CRT的发生风险。D-二聚体升高往往提示体内有血栓形成，但也可能与肿瘤或感染等非血栓状态有关[23-25]。但应当注意，超声未发现血栓，可能是血栓在形成与溶解的动态变化过程中，或者血栓还没有完全形成的早期，对于D-二聚体升高的患者，应当密切监测，及时发现血栓，避免发生严重的并发症。本研究发现的几个危险因素都是临床实践中容易获得的信息，在临床实践中，可以适当参考使用，但需要进一步的前瞻性研究进行证实。

综上所述，本研究通过回顾性分析发现，肺癌患者在化疗期间发生CRT的概率可能较高，应当引起临床的充分重视，同时年龄、TNM分期、组织学分型以及D-二聚体与CRT密切相关，应注意筛查高危患者。