急性乌头碱中毒致心律失常的治疗方法应用进展

张伟，李芳，刘志文，嫡娥姆，孙圣杰，乔鹏飞，陈安宝

昆明医科大学第二附属医院第二临床医学院急诊科，昆明650106

含乌头碱类的植物种类繁多，如草乌、附子、附片、雪上一枝蒿等，其主要成分为乌头碱，毒性极强，人类口服0.2 mg 即可中毒，2～5 mg 即可致死，中毒患者病死率可达5.5%［1］。80%～100%乌头碱中毒患者会发生心律失常，是中毒患者主要的死亡原因［2］。患者心电图表现为多型性和多种类型心律失常并存，以室性心律失常最为常见。文献［3］报道，心律失常的发生机制涉及迷走神经的异常兴奋、心肌细胞离子通道功能的改变、心肌细胞缝隙蛋白脱磷酸化、心肌线粒体能量代谢障碍、心肌细胞氧化损伤等。目前，急性乌头碱中毒致心律失常的主要治疗方法是药物疗法，如阿托品、利多卡因、胺碘酮等，镁离子制剂、中药制剂是重要的辅助药物，若上述药物治疗无效，可以尝试静脉推注脂肪乳；血液灌流也可清除体内的乌头碱，加速转归；但发生恶性心律失常难以纠正时，临时起搏器和体外膜肺氧合（ECMO）技术是最为有效的手段。现就急性乌头碱中毒致心律失常治疗方法的应用研究进展情况综述如下。

1 药物疗法在急性乌头碱中毒致心律失常治疗中的应用

1.1 利多卡因 利多卡因属Ⅰb 类抗心律失常药，作用于心肌细胞膜钠通道，抑制Na+内流，降低细胞自律性，可有效地抑制心室异位心律［4］。临床研究表明，利多卡因对乌头碱引发的室性心律失常有明显效果，常作为治疗频发室早、多形性室早、室速、QT 间期正常的尖端扭转型室速等的首选药物［5］。由于利多卡因存在起效缓慢，对部分患者疗效不佳，且用药后可能导致感觉异常、嗜睡、肌肉震颤、乏力、甚至是呼吸抑制等多种不良反应，使其临床应用受到一定的限制。

1.2 氟卡尼 氟卡尼属Ic类抗心律失常药物，可抑制电压依赖性钠通道。已有研究表明，氟卡尼是乌头碱致心律失常的有效治疗方法。早在1987 年，GUTIéRREZ等［6］发现，氟卡尼是减轻乌头碱中毒大鼠死亡风险最有效的Ⅰ类抗心律失常药物。KISHIDA等［7］的研究也证实，氟卡尼可有效逆转乌头碱引起的尖端扭转型室速。随后TAI等［8］将氟卡尼用于临床治疗中，成功转复2例乌头碱中毒致室性心律失常。

1.3 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂为抑制交感神经兴奋的常用药物，是药物治疗心室电风暴（VES）的基石［9］。重度乌头碱中毒可发生VES，其机制主要是与交感神经过度兴奋有关。普萘洛尔亲脂性强，具有较强的中枢抗交感作用，可以通过中枢和外周更好地抑制交感活性，在VES 的救治中具有一定优势［10］。当患者存在左心室射血功能降低引起血流动力学改变时，短效的艾司洛尔则更具优势。研究证实，发生VES 时，普萘洛尔为首选药物，如果出现血流动力学不稳定时，则艾司洛尔更为合适［11］。值得注意的是，β 受体阻滞剂联合胺碘酮可进一步提高VES的救治效果［12］。

1.4 胺碘酮 胺碘酮是Ⅲ类抗心律失常药物，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用，因此具有广泛的抗心律失常作用。研究［13］表明，胺碘酮可明显减少猫乌头碱所诱导的心房颤动发生。XU等［14］也发现，胺碘酮可有效抑制大鼠乌头碱诱发的室性心律失常。在临床应用中，胺碘酮治疗乌头碱引起的室性心律失常也取得了较好效果。与传统抗心律失常药利多卡因相比较，胺碘酮对室性心律失常治疗的效果优于利多卡因，且不良反应少，起效时间短，安全性高，故可考虑将胺碘酮作为首选抗心律失常药物［5］。近年来，胺碘酮联合利多卡因治疗也受到临床的关注。祝蕾等［15］认为，胺碘酮联合利多卡因的疗效优于单独使用利多卡因。但是，由于该研究样本量较小，是否联合用药优于单独用药还有待进一步的研究。

1.5 阿托品 阿托品能够迅速对抗迷走神经过度兴奋，解除乌头碱对窦房结和房室结的抑制作用，在提高窦房结节律的同时，对心肌异位兴奋点可产生一定的抑制作用，故阿托品是救治乌头碱中毒致心律失常的基础用药。阿托品可用于显著窦缓、房室传导阻滞等缓慢性心律失常，对于房性心动过速、室性心动过速等快速型心律失常亦适用［16］。阿托品在治疗缓慢型心律失常时可单独使用，如患者出现室早、室性心动过速等心律失常时常与胺碘酮、利多卡因等药物联合使用。研究表明，阿托品剂量过大可引起房颤、室早、室速、室扑、室颤等快速性心律失常。因此，阿托品的使用剂量和次数应根据患者的中毒程度、瞳孔变化、皮肤干度、心率情况而定，不必达到阿托品化。

1.6 镁离子 镁离子为钙离子的天然阻滞剂，对逆转QT 间期延长的尖端扭转室速有较好的治疗作用［17］。此外研究发现，镁离子还可通过阻断Na+通道对抗乌头碱诱发的室性心律失常［18］。魏红江等［19］研究证实，静脉使用硫酸镁可明显抑制乌头碱中毒致的室性心律失常。康琪［20］的研究也得到相似的结果，硫酸镁使中毒患者的平均室性心律失常控制时间明显缩短。近年来有学者将牛磺酸－镁配位化合物应用于乌头碱中毒动物，发现该化合物可拮抗乌头碱引起的心律失常，提示其可能是一种治疗乌头碱中毒的潜在抗心律失常药物［21］。

1.7 脂肪乳剂 脂肪乳剂对脂溶性毒物具有解毒作用［22］。乌头碱属于双脂型生物碱，在人体内具有较强的脂溶性［23］。SHIN 等［24］报道，1 例乌头碱中毒致室速患者经胺碘酮治疗无效，予静脉注射脂肪乳剂后成功转复为窦性心律。陈斌等［25］也将脂肪乳剂应用于32例乌头碱中毒的治疗中，发现心律失常恢复时间明显短于对照组。以上研究为临床治疗急性乌头碱中毒致心律失常提供了新的思路和方法。目前脂肪乳在解毒剂量方面上存在争议，2017 年美国医学毒理学建议20%脂肪乳剂以1.5 mL/kg的剂量推注，然后以0.25 mL/（kg·min）的速度输注，持续30～60 min，最大输注量为10 mL/kg［26］。

1.8 中药制剂 中药制剂是心律失常治疗的研究热点之一，近年来已逐渐成为心律失常患者的辅助治疗措施。临床报道表明，静滴双黄连粉针剂联合胺碘酮治疗乌头碱中毒致严重室性心律失常取得显著效果［27］。杨洞洞等［28］发现，在附子中毒患者给予胺碘酮或利多卡因治疗的同时，口服甘草浓煎，明显缩短了患者室性心律失常时间和住院时间。也有学者在常规抗心律失常治疗的基础上，给予生脉注射液，结果显示生脉注射液能够缩短乌头碱中毒患者心律失常的时间［29］。近年研究还证实，人参、穿心莲内酯、马钱苷元等中药制剂在乌头碱诱导的大鼠心律失常中具有一定的抗心律失常作用。

2 血液净化疗法在急性乌头碱中毒致心律失常治疗中的应用

血液灌流是将患者的血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，通过吸附作用，清除血液中透析不能清除的外源性或内源性毒素、药物或代谢废物的一种血液净化技术。乌头碱相对分子质量为645.74，与血液中蛋白结合后可形成更大相对分子质量的物质，可利用血液灌流吸附清除。邱俏檬等［30］认为，血液灌流可有效降低兔血中的乌头碱浓度。临床研究也证实，乌头碱中毒患者出现药物难以控制的心律失常时，可以选择血液灌流，早期应用可迅速纠正心律失常使心电图恢复正常，疗效显著［16］。在进行血液灌流时，应至少持续性进行2 h时，可以清除血液中76%～80%的毒物，对于病情较严重的患者，可能已经出现脑水肿、肺水肿、深昏迷等，也可采用此种净化模式来挽救，既可保证毒物被彻底清除，还可以减轻脑水肿、改善患者的肺水肿，改善心脑功能，维持机体内环境的稳定，降低患者的死亡率。若患者出现钠水潴留、充血性心衰、电解质紊乱、肾衰竭、严重全身炎症反应，单纯血液灌流不能纠正患者内环境紊乱，也不能清除中毒致肾功能衰竭患者体内的肌酐，而联合血液透析或连续性静静脉血液滤过治疗可以弥补这一点。大量研究表明，急性乌头碱中毒致心律失常在常规救治的基础上，联合应用血液净化疗法治疗，可以更快速地缓解患者中毒症状，恢复正常心脏节律。

3 临时起搏器在急性乌头碱中毒致心律失常治疗中的应用

临时心脏起搏是一种非永久性植入起搏电极导线的临时性或暂时性人工心脏起搏术。起搏电极导线放置时间通常为2 周以内，起搏器均置于患者体外，待达到诊断、治疗和预防目的后随即将起搏电极导线撤出，如仍需继续起搏治疗则需要考虑置入永久性心脏起搏器。临时起搏技术可通过发放阈上脉冲刺激，提高心率缓慢患者的心率，或抑制心动过速兴奋灶（即超速抑制），控制或终止严重的心律失常。如果心脏原有的起搏点丧失起作用而使冲动形成受扰，或者心脏固有的传到系统不能正常工作（如窦性停止、窦房阻滞、窦性心动过缓或某心房、心室出现异位节律，以及心动过速等），起搏器能帮助心脏恢复、接近正常功能。使用临时起搏器可以获得以下益处：①使得QT 间期缩短，QT 离散度缩短；②快频率心脏起搏可以消除长间歇；③有利于心律平稳；④可消除足量应用受体阻滞剂的后顾之忧，防止心率过慢；⑤一旦再发室性心动过速，可以首先利用体外脉冲刺激仪进行超速抑制，部分患者可通过超速抑制终止室速，从而避免多次电除颤对心脏功能的打击。基于起搏器的上述机制与优势，2000 年杨瑞巧等［31］首次报道了应用临时起搏器成功抢救2例重度乌头碱中毒致严重心律失常的患者。随后黄云巧等［32］也将临时起搏器用于9 例乌头碱中毒致恶性心律失常患者治疗中，所有患者均存活。以上研究表明，临时起搏技术对转复乌头碱致严重心律失常具有较高的成功率，为急性乌头碱中毒致心律失常提供了新的治疗方法，具有广阔的应用前景。

4 ECMO 技术在急性乌头碱中毒致心律失常治疗中的应用

ECMO具有替代人体肺脏和心脏的功能，可以对重度心肺功能衰竭患者进行长时间心肺支持，为危重症的抢救赢得宝贵的时间。近年来随着ECMO 广泛应用于临床，急危重症患者救治成功率不断提高，为重度乌头碱中毒治疗提供新的方向。乌头碱中毒合并重度心律失常常常引起呼吸循环衰竭，而ECMO可以为危重症患者提供长时间呼吸支持和循环支持，应用ECMO可以为抢救乌头碱中毒赢得时间。ECMO可能是难治性室性心律失常的理想选择，如果无法终止或控制严重的室性心律失常，让患者接受ECMO是一个相对简单的解决方案。早在2007年，FUJITA等［33］通过ECMO技术联合药物治疗成功抢救1例室速、室颤合并血流动力学不稳定的重症乌头碱中毒患者。

近年来，国内学者也尝试将ECMO 技术用于重度乌头碱中毒的抢救治疗。柏勇等［34］将ECMO 技术应用于7例重度乌头碱中毒患者，其中存活6例，1例死于多脏器功能衰竭。以上研究表明，在常规治疗的基础上联合ECMO 技术治疗效果确切，为救治重度乌头碱中毒提供了新的方向。也有学者认为对于重度乌头碱中毒者尽量在心室电风暴发生之前行ECMO 辅助治疗，尽可能降低患者的死亡率、减少并发症以及改善预后［34］。考虑到目前ECMO 在重症乌头碱中毒患者中只是小范围临床试验，是否有必要及早应用还有待进一步临床观察。

综上所述，乌头碱中毒所致心律失常是临床上常见的危急重症，严重时可致患者死亡，提高对心律失常的处置能力已成为急性乌头碱中毒救治中的关键环节；轻中度中毒患者合理应用阿托品、利多卡因、胺碘酮等药物，可有较好的治疗效果；重度中毒合并恶性心律失常可根据患者的不同情况，选择应用β 受体阻滞剂、血液净化疗法、临时起搏器、ECMO 技术等治疗措施。脂肪乳在脂溶性毒物中毒中的应用为临床救治乌头碱中毒致心律失常提供了新的思路和方法，下一步可继续探究脂肪乳抗心律失常的应用剂量及安全性；中药制剂表现出了一定的抗心律失常作用，但其机制尚无阐述；临时起搏器能有效逆转恶性心律失常，联合药物抗心律失常能达到事半功倍的效果，在乌头碱中毒中应用前景广阔；ECMO 技术能维持患者的呼吸和循环，帮助患者度过危险时期，也能为临床实施血液净化疗法、临时起搏器等手段提供保障，可能是未来治疗重症患者并发恶性心律失常的研究热点。