阿帕替尼联合放疗治疗局部晚期胃癌的临床效果

彭卫卫 王 侠 郭小青 邓江华 陈元平 聂启鸿 钟丽婷 梅彩玲

早期胃癌患者缺乏典型症状，65%～70%患者发现时已处于中晚期，错失手术根治的机会。目前，针对局部晚期胃癌患者主要采用综合治疗模式，并以放化疗等姑息性治疗为主，以延缓患者病情进展。近年来，分子靶向治疗已成为临床研究的热点，为胃癌患者的治疗提供了新的思路[1]。阿帕替尼属于血管内皮生长因子（VEGF）拮抗剂，可结合该受体胞内酪氨酸激酶ATP 结合位点，阻断VEGF 信号传导，抑制其磷酸化，抑制血管生成，已被用于肺癌、肝癌及乳腺癌等多种实体瘤治疗中[2-3]。鉴于此，本研究就阿帕替尼联合放疗治疗局部晚期胃癌的临床效果进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1—12 月于赣州市人民医院及南昌大学二附院治疗的60 例局部晚期胃癌患者作为研究对象，按随机数字表法分为观察组与对照组，各30 例。观察组男16 例，女14 例；年龄42～78 岁，平均（58.95±3.47）岁；病理分化程度：高分化、中分化及低分化各2 例、10 例、18 例。对照组男18 例，女12 例；年龄44～79 岁，平均（59.13±3.50）岁；病理分化程度：高分化、中分化及低分化各2 例、12 例、16 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）签署了知情同意书；2）均为初治患者，经病理活检确诊，影像学分期为局部晚期；3）患者不愿手术治疗或无法切除；4）至少有一处可测量的肿瘤病灶；5）能够耐受调强适形放疗（IMRT）、阿帕替尼治疗；6）预期生存≥3 个月。排除标准：1）ECOG 评分＞2 分；2）合并严重感染；3）合并消化道大出血；4）合并其他恶性肿瘤；5）具有肠梗阻、恶心呕吐及无法吞咽等影响口服药物吸收的多种因素；6）精神行为异常，治疗依从性较低；7）出现中枢系统转移。

1.3 治疗方法

对照组进行IMRT 治疗，采用热塑体膜固定体位，采用6MV X 线完成IMRT 计划的设计，勾画肿瘤靶区（GTV）、临床靶区（CTV）及计划靶区（PTV），GTV：增强CT 所见胃部肿块及胃周转移淋巴结；GTV 上下外放1.0 cm、前后左右外放0.5 cm 为CTV；CTV 外放0.5 cm 为PTV。95%等剂量曲线包绕靶区边缘，放射总剂量50 Gy，2.0 Gy/次，1 次/d，共照射25 次，1～5 d/周，3 周为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。观察组采用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）与IMRT 联合治疗，IMRT 方法同对照组，阿帕替尼：500 mg/次，1 次/d，餐后30 min 服用，直至病情进展或出现不可耐受毒性反应或患者自愿退出。

1.4 观察指标

1）疗效判定标准：肿瘤病灶完全消失为完全缓解（CR）；肿瘤病灶体积缩小＞50%为部分缓解（PR）；肿瘤病灶体积缩小25%～50%为稳定（SD）；肿瘤病灶体积增加＞25%为进展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。2）统计两组无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）。3）不良反应：治疗后每周进行一次毒性反应评估，按照NCI-CTCAE 评分标准进行评估。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以表示，组间比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组的DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 PFS 及OS

观察组PFS 及OS 长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者PFS 及OS 比较(个月,)

表2 两组患者PFS 及OS 比较(个月,)

2.3 不良反应

两组出现的不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度，经处理后可控，患者耐受性较好；观察组血细胞减少发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

胃癌的发病机制仍未完全明晰，但幽门螺杆菌感染、饮食结构改变及工作压力增大等因素与胃癌发生具有密切联系[4]。目前，针对局部晚期胃癌患者尚无标准治疗方案，治疗手段主要有放射治疗、化学治疗及靶向治疗等。IMRT 是一种精确的放射治疗技术，能够提高靶区放疗剂量及肿瘤局部控制率，降低周围组织及器官的损伤[5]。同步放化疗为治疗胃癌的重要手段，有利于延长患者生存期，但不良反应较重，少数患者由于无法耐受不良反应而终止治疗[6]。

1971 年，Folkman[7]首次提出新生血管形成参与了肿瘤的生长及转移，通过对新生血管形成进行抑制，可达到治疗的目的。阿帕替尼抗肿瘤活性较强，是我国自主研发的VEGF 拮抗剂，于2014 年批准上市，类似于伐他拉尼，但阿帕替尼的亲和力较伐他拉尼及索拉非尼强10 倍[8-9]。阿帕替尼为选择性靶向VEGFR-2 的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断VEGF 信号传导，抑制其磷酸化，阻碍其下游传导途径，抑制血管生成，达到治疗的目的[10]。本研究结果显示，观察组的DCR 高于对照组，PFS 及OS 长于对照组。黄志荣等[11]的研究证实，阿帕替尼与化疗联合治疗晚期胃癌的效果优于单独化疗，有利于延长患者生存期，临床应用安全性高，与本研究结果相似。提示阿帕替尼与IMRT 联合治疗局部晚期胃癌更有利于控制患者病情，提高DCR，延长PFS 及OS，可作为治疗局部晚期胃癌较为有效方法。阿帕替尼治疗的主要靶点是肿瘤血管，IMRT 治疗的主要靶点是肿瘤细胞，将阿帕替尼与IMRT 联合应用能够发挥协同效应，促进肿瘤血管正常化，提高肿瘤氧合，促使肿瘤细胞的放射敏感性得以增强[12]。实际临床工作中发现，越来越多的患者在注重疗效外，还加强了对不良反应的关注，不良反应的发生会影响患者治疗依从性，甚至导致患者终止治疗，阿帕替尼的主要不良反应包括血液学毒性及非血液学毒性，且大部分不良反应可通过下调剂量、暂停给药、对症处理得到缓解。本研究结果显示，两组出现的不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度，经处理后可控，患者耐受性好；观察组血细胞减少发生率高于对照组；两组其他不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示采用阿帕替尼与IMRT 联合治疗会增加血细胞减少发生率，需要引起临床重视，但不良反应经处理后可控。阿帕替尼虽为局部晚期胃癌的治疗提供了新思路，但本研究仅纳入60 例患者，样本量小，还有待临床开展大样本量、随机对照研究，以进一步证实阿帕替尼治疗局部晚期胃癌的临床疗效与安全性，以为局部晚期胃癌患者的治疗提供更为科学的指导。

综上所述，阿帕替尼与IMRT 联合治疗局部晚期胃癌可提高DCR，延缓疾病进展，延长患者的PFS及OS，治疗过程中会增加血细胞减少发生率，但经处理后可控，患者耐受性好。