基于玄府理论探讨柴胡疏肝散在非酒精性脂肪性肝病治疗中的应用

许晓男 刘朝霞

（1.黑龙江中医药大学第一临床医学院，黑龙江哈尔滨150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150040）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指排除饮酒、病毒及其他明确致肝损害等病因，以脂肪弥漫性堆积在肝细胞为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝及其演变的脂肪性肝炎、肝硬化、肝纤维化、肝癌[1]。NAFLD的病变主体在肝小叶，临床表现不突出，发作时主要以肝区不适、腹胀、乏力、食欲不振、恶心等症状为主。目前，NAFLD已经成为世界上最普遍的肝脏疾病之一，且其患病率呈逐年上升的趋势[2]。西医对于NAFLD患者的具体治疗方案尚未明确，只是在减轻体重、改善生活方式的基础上，加入保肝护肝药物或胰岛素抵抗药物[3]，但临床疗效不理想，且副作用明显，因此还有待进一步研究安全有效的治疗药物。

中医理论认为，玄府是指遍布全身各处的微细的孔窍及其通道结构，并具有流通气液、渗灌气血的作用[4]。玄府开阖有度，则气血、阴阳、津液运转正常，人体安康；开阖失司，则气血津液运行不畅，百病由生。故玄府应以通为用，贵在开，忌闭合。近年来，有学者基于玄府理论对诊治NAFLD进行了相关研究：孙学刚等[5]提出“肝玄府”与肝筛结构可能相关的假说；王明杰[6]表明“玄府郁闭为百病之根”，肝病也不例外；常富业等[7]也认为肝脏通过玄府，疏泄全身的气机，使气机条畅，津液输布流畅。综上，我们认为NAFLD多因肝失疏泄、脾失健运致使玄府郁闭，气血津液运行不畅，病理产物堆积，最终导致疾病发生及发展。柴胡疏肝散具有“疏、柔、健”之功效，符合玄府以通为用的生理特点。故基于玄府理论采用柴胡疏肝散治疗NAFLD具有重要的临床意义，试分析如下。

1 玄府与NAFLD发病的理论基础

“玄府”最早记载于《素问·水热穴论》：“所谓玄府者，汗空也”，即玄府为皮肤的汗孔[8]。至金元时期，刘完素拓展了玄府的内涵和外延，在《素问玄机原病式》中提出了“玄府者，无物不有，人之脏腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙，至于世之万物，尽皆有之，乃气出入升降之道路门户也”[9]。现代医学研究表明，玄府是遍布于全身各处的一种细小孔道，是组成人体生理结构的最小单位，发挥着运行气血津液、运转神机及调节阴阳等重要作用，并具有微观性、开阖性、广泛性、通利性等特性[10]。综上，玄府是无处不有的一种微观结构，而肝为刚脏，将军之官也，同样也存在玄府，特别是肝窦内皮细胞（SEC）窗孔构成的肝筛结构与玄府在结构层次上的微观性、生理功能上的通道性等特征均具有相同的内涵，表明“肝玄府”的客观存在[11]。在肝的疏泄作用下，气血津液等精微物质经SEC窗孔结构——“肝玄府”，进出肝细胞，通过“肝玄府”开阖通利，维持着营养物质在肝内的循环交通，从而维持着肝细胞及其SEC窗孔结构正常的生理功能和形态结构，保证了肝细胞微环境的稳定[12]。结合中医学理论，我们认为，NAFLD病机为肝失疏泄，脾失健运，SEC功能障碍，气机升降失常，运行受阻，久则湿热、痰浊、瘀血阻滞，最终导致痰瘀互结、肝脏玄府郁闭。

2 柴胡疏肝散通过调理肝脏玄府治疗NAFLD之机理

柴胡疏肝散出自《证治准绳》，是后世医家在四逆散的基础上创制而成，由柴胡、芍药、枳壳、川芎、香附、陈皮、甘草七味药组成，具有疏肝柔肝、健脾行气的功能，是临床上疏肝解郁的经典方剂，自明代以来被广泛运用于各系统疾病的治疗[13]。根据近年来的相关文献报道，柴胡疏肝散对胆囊炎、胆石症、慢性胃炎、肝纤维化、脂肪肝等消化系统疾病具有显著临床疗效[14-17]，药理研究表明其可有效减少脂肪肝患者肝脏的脂质沉积，改善患者的肝功能和脂质代谢，可以较好地防治非酒精性脂肪性肝病。我们认为柴胡疏肝散可通过调理肝脏玄府功能达到治疗NAFLD的目的。

2.1 行气疏肝，以开玄府 玄府贵开忌合，玄府通畅，气液畅行，神机得布，则机体正常；玄府密闭，则“气不能宣通，神无所用而不遂其机”，百病乃生。故治疗当以宣通气机，通畅玄府。近年来由于“肝玄府”假说的提出，开通玄府在各种肝病的治疗过程中至关重要，如李波等[18]提出理气通玄调肝法、活血通玄疏肝法、补虚通玄柔肝法等6种肝病治疗原则。NAFLD是由于玄府郁闭，气机升降受阻，肝、脾等脏腑功能失常所致，治疗时应以调畅气机使玄府开通为要。NAFLD病位在肝，肝为条达之木脏，郁则气机不畅，百病丛生[19]，故治疗时应以疏肝解郁为基础。柴胡疏肝散以疏肝解郁之要药柴胡为君，具有解郁行气、升阳益气的作用，可使肝脏气机畅达而玄府得开，肝玄府功能恢复正常，则诸脏安；且现代药理学研究表明，柴胡具有很好的抗肝损伤、抗炎、抗肿瘤、调节免疫等作用，同时柴胡多糖可以抑制肠源性细菌脂多糖（LPS）表达，降低炎性及氧化应激反应，抑制肝纤维化[20]。香附疏肝解郁、理气宽中，枳壳解郁宽中、行气消胀，川芎行气止痛、活血化瘀，三者共为臣药助柴胡疏散郁遏之气，君臣相伍，开肝玄府之效果明显增加。且现代药理学研究显示，枳壳总黄酮能够降低低密度脂蛋白（LDL）及甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白（HDL）水平[21]；此外一定剂量的川芎可以起到抗肝纤维化的作用，其作用机制可能与下调TLR4通路中MyD88表达有关[22]。在现代中医临床中，柴胡疏肝散已经成为治疗广泛肝脏疾病的基础方药[23]，其立法周全，组方配伍严谨得当，并且实验药理学结果也给予证据支持，目前已在许多疾病的运用中卓有成效。

2.2 养血柔肝，以补玄府 玄府作为气血津液运行的通道，其功能的正常，依赖于气血的充盈。若阴血不充，一方面气行受阻，玄府郁闭；另一方面，血虚不能濡养玄府，玄府开合失司，最终导致玄府堵塞，疾病乃生。肝主藏血，血属阴，肝必须依赖阴血的滋养才能发挥其正常的生理作用，与气血濡养肝玄府，则肝脏运行正常理论不谋而合[18]，故津血对于肝脏的正常运转至关重要。若肝之藏血功能失常，则不能濡养玄府，肝玄府开合失司，即会引发肝脏相关疾病。疏理肝气虽为缓解NAFLD的首选之法，但养血补虚更是治本之要，所以在疏理肝气的同时应佐以养血柔肝之品。柴胡疏肝散在以柴胡为君的同时还配伍既入肝经脾经又有养血柔肝之用的芍药为佐药，其可使混乱之气血各行其道，滋养肝玄府，使功能归于正常。故配伍滋阴养血之芍药可使肝玄府得补而通，柴胡、芍药两药合用可使木脏得以舒发，痰瘀得以自除。张小丽等[24]通过实验研究证明运用“养血柔肝”法指导的含白芍、熟地黄等的中药复方可以明显降低大鼠血清细胞因子转化生长因子β（TGF-β1）、基质金属蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）、血清白介素－1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量，从而减轻或逆转肝纤维化，用于治疗各种肝病疗效显著。同时现代药理学研究显示，芍药的主要活性成分是芍药苷，其药理作用为抗肿瘤、抗氧化及免疫调节和补血等[25]，而且白芍总苷还能发挥降血脂保肝等作用，其可能与干扰Toll样受体4（TLR4）有关[26]。上述研究结果证实芍药在NAFLD的治疗中起着关键作用。

2.3 益气健脾，以舒玄府 有研究发现，NAFLD病位在肝，但病实质确是来源于脾，脾虚肝郁、痰浊瘀阻是病机关键[27]；也有部分学者认为，在NAFLD发生发展过程中，无论是在疾病初起还是久病不愈者皆可见肝郁脾虚之证[28]。由此可见，疏肝健脾法应贯穿NAFLD治疗始终。肝之生理功能是否正常与脾脏能否正常运转密切相关，这与张锡纯“肝脾者，相助为理之脏也”的观点相合。肝为刚脏，只有得脾滋养，肝玄府通畅，生理功能才能正常。脾胃为后天之本，脾气虚弱，一方面会致气血生化无源，不能濡养肝玄府，则开合失司；另一方面脾气虚弱容易酿生痰湿，痰湿郁结易阻滞气机，则肝玄府郁闭。故运用健脾益气之药以恢复脾气，使脾气健旺，则脾主运化、主升清之功能恢复正常，肝玄府得开。柴胡疏肝散方中酌予陈皮、炙甘草，其中陈皮为健脾燥湿之要药，使脾健痰祛，玄府得开，且现代研究表明陈皮具有降血脂、抗癌、抗炎、抗氧化等功效，常用于消化系统疾病[29]；炙甘草能补中健脾、调和诸药，使玄府得养而通，同时具有抗纤维化、抗肿瘤、免疫调节等作用[30]。二者合用，实脾土使痰湿去，使营血生化有源，肝玄府得气血濡养，则开合有度。

3 验案举隅

张某，男，42岁。2021年5月6日初诊。

主诉：两胁肋部胀闷不适3年。现病史：患者有非酒精性脂肪性肝病病史3年，未予重视及系统治疗。肝脏彩超示：肝脏体积均匀性增大，包膜显示不清，无局限性隆起，肝实质回声光点细致密集，弥漫性增高，显示“明亮肝”，肝脏前部回声致密增强，后部回声衰减，肝内管道显示不清，门静脉显示模糊，肝内血流显示减少，提示重度弥漫性脂肪肝。查肝功能示：甘油三酯（TG）4.5 mmol/L。刻诊：胁肋部胀痛，食少纳呆，情志抑郁，善太息，脘腹胀满，倦怠乏力，无口干口苦，睡眠尚可，小便正常，大便日1次，色黄成形，舌暗淡、苔薄白，脉弦。西医诊断：非酒精性脂肪性肝病；中医诊断：胁痛（肝郁脾虚证）。治以疏肝健脾、行气止痛。予柴胡疏肝散加减。处方：

柴胡15 g，陈皮15 g，川芎20 g，当归30 g，茯苓20 g，白术20 g，枳实15 g，白芍15 g，香附15 g，炙甘草10 g。14剂。水煎，每日1剂，分早晚温服，并嘱忌食生冷油腻。

2021年5 月20日二诊：诸症好转，食欲仍欠佳，效不更方，予初诊方加山楂25 g、神曲15 g、麦芽15 g。

2021年6 月4日三诊：诉脘腹胀满时作，但程度明显好转，余诸症持续好转，予二诊方加厚朴10 g。

2021年7 月4日四诊：患者自觉上述症状均消失。复查彩超示：肝脏体积略增大，包膜显示欠清晰，肝脏实质回声前场细腻、增强，后部回声衰减，管状结构及门静脉显示欠清晰，肝内血流显示减少，提示中度脂肪肝；肝功能示：甘油三酯（TG）3.2 mmol/L。效果明显，故续服三诊方4周巩固治疗。其后停药观察，如有不适及时就诊。

按：本案患者经四诊合参，辨为肝郁脾虚证。该患者平素情志不舒，肝失疏泄，导致肝气郁结，玄府郁闭不通，引起胁肋部胀痛、脘腹胀满等，病久肝郁克脾，导致脾失健运，玄府失养，随即出现纳呆食少、倦怠乏力等症状，脾运不健、运化失司，易生痰瘀，舌暗淡、苔薄白、脉弦等均为肝郁脾虚之象。方用柴胡疏肝散为主方，重在疏肝理气、开通玄府，使全身气机通畅，病症乃除；佐以茯苓、白术、炙甘草等健脾佳品，以恢复脾气，脾主运化功能正常，则可开通玄府，促进疾病向愈。二诊时，诸症好转，食欲仍欠佳，故予初诊方加山楂、神曲、麦芽消食对症治疗。三诊时，诉脘腹胀满时作，但程度明显好转，余诸症持续好转，故予二诊方加厚朴，取其行气除满，气行则肝玄府得开，加快腹胀症状改善。四诊时，诸症皆消，辅助检查结果也有明显好转，故续服三诊方4周以巩固治疗。综上可以看出，在玄府理论的指导下运用柴胡疏肝散化裁治疗NAFLD不但可以改善临床症状、提高生活质量，同时还能改善肝功能，调节血脂水平。

4 结语

NAFLD临床上缺少典型的症状，不易察觉，其发病率逐年增长，目前已经成为威胁人体健康的常见病、多发病。中医药防治NAFLD具有独特的优势，且近年来随着各名医名家对玄府理论的不断挖掘、继承和发扬，从玄府理论诊治NAFLD的临床思路逐渐得到认可，且临床回馈较好。

NAFLD是一个“肝郁气滞、脾失健运—玄府郁闭—气血痰瘀不得输布—肝脏受损、脂肪堆积”的动态发生发展过程，因此治疗时应以开通玄府为主要治疗原则，并兼以养血、健脾、理气等治疗措施，根据其病因进行辨证治疗。柴胡疏肝散方中疏肝药柴胡、枳壳、香附开玄府，养血柔肝药芍药补玄府，健脾药陈皮、炙甘草疏玄府，行气活血药川芎通玄府。玄府得通，则病自除。