颅脑损伤相关创伤后应激障碍的研究进展

罗 鹏，费 舟

(空军军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032)

每年全世界有超过5 000万人会经历不同程度的颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)，而TBI不单纯导致身体器质性损伤(如脑震荡、脑挫裂伤、神经退行性变等)，还会产生一系列创伤后的心理应激反应[13]。这种身体创伤和心理应激的结合会加重脑震荡等轻型TBI(mild TBI，mTBI)所带来的头痛、失眠等症状，形成持续性的脑震荡后综合征，进而演变成多种不同类型的慢性精神疾病，其中以创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)最为典型[46]。PTSD是一种严重的精神疾病，可在重大创伤事件后出现，其特征是对情境记忆的反应过度、恐惧消退受损、伴有或不伴有轻度认知障碍。因此，TBI后伴有PTSD症状的患者将对家庭和社会造成极大的健康负担，是值得广泛关注的重大公共卫生问题。

1 TBI相关PTSD的流行病学现状

对于TBI相关PTSD的形成与发展曾经存在争议，有观点认为TBI导致的意识改变会阻碍创伤性记忆的形成，从而不易形成PTSD[7]。然而，越来越多的流行病学数据证实，PTSD确实会在TBI后逐渐形成。

1.1 TBI相关PTSD在普通人群中的流行病学特征

一项在美国开展的关于TBI的前瞻性研究显示，在日常急诊室接诊的1 155名TBI患者中，有20.0%会在伤后3个月表现出PTSD症状，而这一比例会在伤后6个月上升至21.2%[8]。与骨折等其他外伤相比，TBI伤后发生PTSD的比例明显升高，其中较低的文化水平、既往有精神疾病史以及暴力袭击等特征是TBI后发生PTSD的关键危险因素。另一项在英国开展的前瞻性研究同样表明，TBI是引起PTSD的重要诱因[9]。进一步的系统分析研究表明，普通人群在TBI后3个月发生PTSD的比例为12.2%、相对风险值为1.67，而PTSD在TBI伤后6个月发生的比例为16.7%、相对风险值为1.36[10]。由此可见，TBI是导致PTSD在普通人群中产生的重要因素。

1.2 TBI相关PTSD在军事作业人群中的流行病学特征

与普通人群相比，PTSD在军事作业人群中的流行趋势更加引人关注。特别是针对执行过战争任务的退役军人，其PTSD的发生率远高于普通人群。随着现代战争模式的转变和防护装备的改进，战时TBI中超过80%为mTBI，而经历过mTBI的军事作业人员在服役期或退役后发生PTSD的比例高达48.8%、相对风险值为2.32，均显著高于普通人群[10]。进一步对不同性别的退役军人展开研究，结果显示TBI相关PTSD的发生不存在显著的性别差异，但是女性退役军人会存在明显的暴力倾向，这与TBI相关PTSD的形成密切相关[1113]。同时，PTSD会持续存在于经历过TBI的退役军人中，并随着年龄增长将增加发生阿尔兹海默病等神经退行性变的风险[14]。

2 TBI相关PTSD的临床特征

目前有关PTSD的诊断主要是通过《精神障碍诊断与统计手册》的相关标准进行症状和心理学评估[15]。然而，如何将既往TBI病史与PTSD联系在一起，是TBI相关PTSD临床诊断面临的挑战。

2.1 TBI相关PTSD的临床诊断

由于患者先后经历TBI和PTSD两个不同的疾病过程，其临床表现通常会包含两种疾病的共同特征，包括失眠、疲劳、易怒、抑郁、焦虑、情绪麻木、回避、注意力不集中、记忆缺陷和过度觉醒等[7,16]。在发病早期，与TBI相关的头痛、眩晕、畏光和听觉过敏等症状较为明显；而在发病后期，与PTSD相关的创伤事件再体验、持续的警觉性增高等症状更为突出[7,16]。针对潜在的TBI相关PTSD人群展开的PTSD量表评估，可进一步明确其在TBI后产生的系列症状是否与PTSD有关，是目前能够采用的相对客观的评价标准。但是，目前仍然缺少血清学、影像学等更加直观可靠的评估方法，导致TBI相关PTSD的早期预警和诊断十分困难[10]。而基于临床表现和患者自述的诊断依据，往往会因为病情的复杂性而导致TBI相关PTSD的临床诊断面临许多挑战。

2.2 TBI相关PTSD诊断面临的挑战

对于TBI后急性期的患者来说，通常其临床表现可显著区别于PTSD症状。随着TBI造成的脑损伤持续加重，患者表现为长时间的意识丧失，或出现颅骨骨折、脑挫裂伤、癫痫发作和其他局灶性神经损害，这时将TBI症状与情绪反应和心理创伤进行区分并不困难[16]。

但是，mTBI患者的许多非特异性临床表现与心理创伤引起的定向障碍、注意力不集中、躯体障碍等应激反应非常相似。在缺少意识障碍等特征性表现的情况下，很难区别这些症状是TBI导致的神经损伤，还是单纯的与心理创伤有关[7]。同时，mTBI造成的记忆混乱可能是由于神经结构损伤所导致的记忆编码错乱，也可能反映心理应激导致的记忆时间编码受损[17]。此外，TBI后疼痛症状可能由外伤直接引起(如头痛、骨折疼痛等)，同样也不能排除PTSD的独立效应[1819]。

当上述症状持续存在时，是否能够将其直接归因于TBI所引起的PTSD是一个更为复杂的问题。越来越多的研究发现，TBI后所产生的慢性或迟发性认知功能障碍与PTSD相关症状(抑郁、睡眠障碍等)有关[2021]。虽然爆震伤等外伤性因素会导致退役军人出现学习和记忆、空间识别以及执行能力等方面损害，但在考虑到伤后出现PTSD这一因素后，上述认知功能与外伤之间的相关性将明显减弱，提示PTSD可能是导致认知功能障碍更为重要的危险因素[2224]。而针对mTBI的研究表明，当伴有PTSD症状出现后，mTBI人群的认知功能障碍发生率明显上升，进一步证实TBI相关PTSD是导致以认知功能障碍为主要表现的神经退行性变发生的重要病因学基础[17,25]。

3 TBI相关PTSD的发生机制

TBI相关PTSD的发生与多种神经病理机制有关，而基于神经病理改变所导致的神经环路受损是产生行为抑制和恐惧反应等神经功能损害的重要基础。

3.1 TBI相关PTSD形成的神经环路机制

通过大量神经影像学研究发现，神经环路受损是TBI后PTSD产生的重要结构与功能基础[26]。TBI后，利用弥散张力成像、敏感加权成像等特殊序列磁共振影像可以观察到颅内出现弥漫性轴索损伤[2728]。而进一步通过功能性磁共振影像和正电子发射断层影像，可将弥漫性轴索损伤发生的区域定位于前额叶皮质海马基底外侧杏仁核这一PTSD形成的重要神经环路，从而明确TBI相关PTSD产生与神经环路受损直接相关[2930]。此外，上述关键神经环路在损伤后出现白质体积减少，与TBI相关PTSD导致的慢性认知功能损害成正相关[3132]。

3.2 继发性脑损伤与TBI相关PTSD

继发性脑损伤是TBI原发性损伤效应的延续，主要包括神经炎症、钙离子超载、兴奋性毒性损伤、线粒体能量代谢障碍、氧化应激反应、神经元凋亡等分子机制，直接影响神经组织结构与功能的完整性[33]。研究表明，胶质细胞激活所导致的炎症因子释放是TBI和PTSD产生神经炎症反应的共同机制，而炎症因子是TBI及PTSD患者预后的重要生物学标志物[3435]。同时，TBI和PTSD导致前额叶皮质海马基底外侧杏仁核神经环路中出现谷氨酸和氧自由基累积，是引起神经环路突触可塑性受损的重要机制，进而诱发神经退行性变及认知功能障碍[3637]。但目前针对TBI后PTSD的分子机制研究数据主要来源于动物实验，这些机制的应用价值仍需要更多的临床研究来验证[38]。

4 TBI后PTSD的治疗

4.1 心理治疗

心理治疗是TBI相关PTSD的一线治疗方案，最常用的方法包括认知处理疗法(cognitive processing therapy，CPT)和延迟暴露疗法(prolonged exposure，PE)。一项针对军事作业人员TBI相关PTSD心理治疗的荟萃分析表明，有超过70%的患者在接受CPT和PE治疗后症状有所改善[39]。而进一步有关CPT的随机对照临床研究显示，CPT联合认知功能训练可以有效地改善TBI相关PTSD所引起的认知功能损害[40]。此外，压力预防训练等方法在减少TBI相关PTSD的发生方面也具有积极的作用[41]。但是，这些心理治疗手段存在的共性问题是治疗周期长、个体差异大，许多患者在接受治疗后无法完全消除PTSD症状，进而导致患者对长期治疗的依从性差。

4.2 物理治疗

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种具有神经调控效应的物理治疗方法，被广泛应用于神经系统疾病治疗。虽然目前没有针对rTMS治疗TBI相关PTSD的随机对照临床试验，但是一些观察性的临床研究证实对额叶高活跃区进行低频rTMS治疗或对额叶低活跃区进行高频rTMS治疗可以有效改善TBI相关PTSD症状[4243]。除rTMS以外，高压氧也被用于改善TBI后PTSD导致的心理应激和认知功能障碍[44]。研究表明，高压氧可以从心理评估、认知功能、神经影像等多个方面改善TBI相关PTSD症状，并可减少精神类药物的使用剂量[45]。

4.3 药物治疗

目前关于TBI后认知功能障碍的药物治疗靶点，主要针对儿茶酚胺能或胆碱能受体功能。哌醋甲酯是一种多巴胺能和去甲肾上腺素能受体的激动剂，有利于改善TBI后的注意力和记忆力。而针对PTSD，胆碱酯酶抑制剂加兰他敏有助于执行功能的恢复，并且减少多巴胺能激动剂所带来的过度兴奋、躁动和睡眠障碍等副作用。进一步的临床研究表明，哌醋甲酯对TBI相关PTSD的治疗优于加兰他敏[46]。除此以外，抗抑郁药物、抗惊厥药物、镇静催眠药物在一定程度上可改善TBI后PTSD的部分症状，但其副作用和用药风险缺少临床数据支持[47]。

5 结语

综上所述，TBI后存在一定比例的PTSD共患率，这种现象在军事作业人群中尤为明显。大规模的流行病学数据表明，TBI是导致PTSD形成的重要病因学基础。然而，针对TBI相关PTSD机制的基础与临床转化研究仍存在大量空白，导致其诊断和治疗面临许多瓶颈。因此，进一步探索TBI相关PTSD发生的神经环路和分子病理机制，建立特异性的诊断学方法，并在此基础上研发新的心理学、药理学干预措施，将有助于进一步提高TBI相关PTSD的救治效果。