脊柱性糖尿病发病机制探讨

李 赟，冀雨芳，郭继龙，董爱爱，冀来喜

(山西中医药大学，山西 太原 030024)

魏征[1]教授和朱汉章[2]教授认为胸椎及椎周软组织损害是内脏功能异常的重要原因之一。一些病因不明、常规治疗无效的糖尿病患者的影像学检查结果表明：多节胸椎呈现出椎间盘突出、锥体不稳、间隙变窄、侧弯等骨关节异常[3]。在纠正其错位的胸椎小关节间后，其血糖可逐步降低，典型交感兴奋型多汗的表现也得到缓解[46]。部分学者将此类糖尿病定义为“脊柱性糖尿病”[7]，提出其发病机制是脊柱的异常影响了胰腺的自主神经功能的假说。我们旨在围绕脊柱异常、交感肾上腺系统(sympathetic nervous system，SNS)亢奋、胰腺功能异常之间的相关性，以现代医学成果探讨脊柱性糖尿病的发病机制。

1 胰腺功能受自主神经支配

胰腺发挥调节血糖稳态的作用受自主神经系统的支配[8]。自胸5～10脊髓节段发出支配胰腺的交感神经节前纤维，伴脊神经前根穿过椎间孔在椎前(或椎旁)换元，发出交感神经节后纤维伸向胰腺靶器官。多数轴突优先与血管平滑肌接触，形成神经血管复合体，通过作用于胰岛内血管系统的收缩细胞来改变局部血流量，调节胰岛的功能，或者其神经递质进入血管通道来影响下游的靶细胞调节血糖[9]；少数轴突深入胰岛内部[10]，支配着胰岛内部的离散区域。若其节前纤维功能受损，引发乙酰胆碱递质的分泌量不足，则节后纤维活动会增强。迷走神经节前神经元位于脑干及脊髓骶段，在腹腔干分为前干和后干，前干和后干都通过与胰腺内神经节接头延伸入胰腺。迷走神经通过节后纤维释放一些神经递质可促进胰岛素分泌以及胰岛细胞修复。

在生理状态下，交感神经迷走神经系统维持平衡，血糖正常；在病理状态下，脊髓节段节前纤维功能受损，其末端乙酰胆碱递质的分泌量必然不足，其对应的节后纤维活动会因此增强，出现“胰高血糖素分泌增加，胰岛素分泌受抑制”的局面。最终循环中葡萄糖水平失控升高，血糖异常波动。可见胸椎段发出的节前纤维的完整性与胰腺的自主神经功能正常关系紧密。因此，从理论角度考虑“脊柱异常造成胰腺功能异常”的假说存在合理性。

2 胸椎关节异常诱发SNS亢奋

各种急慢性因素可造成胸椎关节的退行性改变或失稳等异常表现[11]。胸椎失稳造成的机械性或炎症性等不良刺激可引起支配胰腺的交感神经节前纤维机构和功能紊乱，从而影响胰腺交感整条电生理线路的传导。胸椎异常引发SNS亢奋的机制解释如下。

2.1 胸椎关节异常破坏交感神经节前纤维

2.1.1 机械性压迫 段俊峰等[12]通过对16具成人尸体解剖发现：人为破坏椎间联合，模拟脊柱退化，操作脊柱侧屈运动幅度超过30°后，椎间关节可出现侧摆式错位，直接压迫到支配内脏的交感神经。这为脊柱失稳可机械性刺激到支配胰腺交感神经增添了解剖学理论支持。

有研究胸椎关节错位与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的关联性的报道表明，通过对比观察各125例人群的查体异常组与查体正常组的胸椎旋转角度，发现T7、T10胸椎关节的旋转移位可明显增加T2DM的患病率[13]。动物实验也证明过：异物卡压大鼠两侧T8～T12椎间关节处的交感神经纤维可引发大鼠糖代谢异常，T2DM由此发生[14]。解除对胰腺交感神经的不良刺激，可恢复其受损的胰腺功能[1516]。

2.1.2 椎内无菌性炎症 随年龄增长，隔离髓核内外环境的纤维环和软骨板发生变性、逐步断裂、甚至出现缺口[17]。椎体失稳更是加速了髓核从断裂处溢出。相关胶原蛋白、蛋白聚糖等仅存在髓核内，而作为髓核外环境的“非己”成分，一旦髓核内外环境相通就会引起补体级联反应引发椎内自身免疫反应，致使椎内产生慢性炎症环境。

PENNINGTON等[18]首次从动物正常髓核组织中发现免疫球蛋白IgG分子。TAKENAKA等[19]和HABTEMARIAM等[20]分别从动物和人体的椎间盘突出组织中检测到免疫反应生成物，这进一步证实了变态反应的存在。其次，退变椎间盘内的IL-6、IL-1、NO、TNF-α、磷酯酶A等[2122]炎症因子，是引起椎内非特异性炎症的另一大因素。已有实验证明，在腰交感神经干周围注射大鼠退变髓核悬液，可观察到交感神经干组织大量炎性细胞浸润，且组织IL-1β、IL-6和TNF-α的表达都显著增高[23]。此外，纤维环外层、小关节囊等部位富含可引起神经源性炎症反应的神经肽，如P物质、降钙素基因相关肽等 。

交感神经节前纤维受髓鞘保护。上文提到的致炎因子除了可对交感神经纤维进行直接损害，还可通过损害交感神经髓鞘结构的完整性间接损伤神经。TNF-α、IL-1、IL-6等可促进炎症的进行，尤其IL-1可促进NO分泌。WAGNER等[24]和SAAL等[25]阐述过高水平的TNF-α和磷酯酶A2可造成雪旺细胞损伤，均是有髓神经纤维脱髓鞘的原因。朴起范等[26]观察到椎间盘突出症大鼠神经根细胞出现皱缩、消亡，呈空泡样变，细胞排列疏松，髓鞘不完整。

椎内炎症引发的局部微循环不良也可间接损伤交感神经。NO及多种神经肽过分扩大血管的内径和通透性，致使局部水肿、缺血、微循环不良，影响交感神经的营养供应，神经细胞逐渐凋亡。王美琴等[27]采用激光多普勒血流仪检测到神经动态血流量明显降低，证实了椎间盘突出症的大鼠出现神经根微循环障碍。微循环不良也可造成神经组织纤维化，影响轴突及髓鞘再生，使得神经结构和功能的损害不可逆转。

2.2 交感纤维节前受损引发SNS亢奋

若胸椎病变致使支配胰腺的交感神经节前纤维受损，则失去抑制的节后交感神经状态活跃，进而引发胰腺的SNS亢奋，促使大量肾上腺素(adrenaline，AD)、去甲肾上腺素进入循环，促进下游胰岛靶细胞发挥升糖功效。可见SNS亢奋是胸椎异常引发糖尿病的关键节点。

下文将总结SNS亢奋影响胰岛多种激素的路径，进一步分析其引发的胰岛功能紊乱的机制。

3 SNS亢奋引发胰岛激素分泌异常

3.1 化学刺激

3.1.1 胰高血糖素分泌过多 AD促进了胰高血糖素的分泌。一方面，AD可激动胰岛α细胞的α1-AR受体,通过磷脂酶C通路升高α细胞内三磷酸肌醇浓度，释放Ca2+，升高α细胞内Ca2+浓度,促进胰高血糖素的分泌[28]。另一方面，AD可激动胰岛α细胞的β-AR受体，引发α细胞内cAMP浓度升高，促使胰高血糖素分泌[29]。

3.1.2 胰岛素分泌不足 位于胰岛β细胞的α2-AR共α2A-AR、α2C-AR两个亚型。AD抑制胰岛素分泌的功能主要借助激活α2A-AR、α2C-AR起到补充作用。AD激活α2A-AR后，主要通过Gi蛋白减弱腺苷酸环化酶的活性，打开细胞膜KATP通道促使K离子内流[30]，降低胰岛β细胞内cAMP浓度[31]，从而减少胰岛素分泌。其次还通过GZ蛋白直接减弱SNARE蛋白调控胞吐的能力[30]，抑制胰岛素进入血液循环。与α2A-AR相比，α2C-AR缺少对膜电位和腺苷酸环化酶的干预，但可通过其他通路减少胰岛素分泌[32]。

3.1.3 引发交感神经迷走神经失衡 迷走神经通过节后纤维释放一些神经递质,如乙酰胆碱、NO、促胃液释放肽等来直接促进胰岛素分泌，降低血糖[33]。此外，乙酰胆碱可促使受损的胰岛神经支配重建，进而恢复胰岛正常功能。由于交感神经和迷走神经的相互拮抗作用，病理状态SNS系统兴奋时，则迷走神经功能受到抑制，引起乙酰胆碱等神经递质量不足，血糖因此上升。对T2DM大鼠的实验研究证实，功能不足的胰岛多呈现胰岛内部交感神经重构，迷走神经缺损[29,34]，其他诸多研究也证实了T2DM患者支配胰腺迷走神经的第二神经元功能缺陷的表现。

3.2 机械刺激

40%胰腺微血管被胰岛周细胞覆盖。SNS亢奋状态大量分泌的去甲肾上腺素激活胰岛周细胞表面的“α1肾上腺素能受体”，引起胰岛周细胞收缩，带动血管收缩和胰岛灌注减少。此外基于胰岛β细胞及胰岛D细胞位于胰腺深部的特殊解剖结构[3536]，两种细胞比其他胰岛细胞血供更显不足，胰岛素生成也受到限制。进入血液循环的胰岛素量不足，血糖失控，日久引发糖尿病。

综上所述，SNS亢奋的净效应为降低血浆胰岛素浓度，升高血糖水平，促使糖尿病发作。重新审视有关脊柱性糖尿病发病机制的猜想——“脊柱的异常影响了胰腺的自主神经功能”，我们认为可将其阐述为2个连续的环节：①胸椎的局部炎症或机械压迫破坏了支配胰腺的交感神经节前纤维的功能或结构，引发SNS系统亢奋；②SNS亢奋刺激血糖升高，日久糖尿病产生。但其更为详细的反应过程有待更进一步实验深入探讨。

4 研究脊柱性糖尿病病因的意义与展望

胸椎关节异常可引发糖代谢异常，诱发糖尿病的理论可为糖尿病的预防和治疗提供新思路。对于部分常规口服降糖药、甚至大剂量胰岛素的治疗效果欠佳的糖尿病患者，可从胸椎病诱因角度考虑。针对此类患者，治疗不应再以外周降糖为主，修复脊柱病因对交感神经节前纤维功能的损害是更好的选择。其中消除椎内炎症环境以及解除对交感神经干的机械性刺激是治疗的重点。针刀治疗在治疗脊柱性糖尿病中应用广泛成为新的热点[3739]，使用针刀既具有松解椎周对交感神经干的卡压、恢复椎间力学平衡的优势，又具有针刺解除痉挛、提高新陈代谢、加快炎性反应物吸收消散的功能。但目前有关针刀的研究尚在起步阶段，基础性机制研究仍较薄弱，有待深入探索。