后疫情时代人体自然力与肿瘤研究的思考

孟令男，刘 浩，聂勇战,樊代明，卢瑗瑗

(1空军军医大学西京消化病医院，国家消化系统疾病临床研究中心，肿瘤生物学国家重点实验室，陕西 西安 710032；2国家生物靶向诊治国际联合研究中心，广西生物靶向诊治重点实验室，广西医科大学，广西 南宁 530021)

随着社会经济的迅猛发展，迅速而无序的城市化、不健康生活方式的全国化以及人口老龄化等因素不仅改变了大众的日常生活，也使疾病谱发生巨大的变化。肿瘤、心血管疾病等慢性非传染性疾病日益成为全球范围内严重的公共健康问题。其中，肿瘤负担的不断加重尤为突出。据世界卫生组织国际癌症研究机构最新数据显示，中国新发癌症为457万人，占全球23.7%，癌症死亡人数300万，占全球总人数的30.0%，在数量上皆位居世界第一[1]。肿瘤不仅给患者带来身心上的痛苦，同时给国家、社会及家庭带来巨大的经济负担。2019年7月15日，国务院颁发《健康中国行动(2019—2030年)》全面推进健康中国战略，行动方案中设立了15个专项行动包括癌症防治专项行动，再次说明了中国政府对于肿瘤防治工作的高度重视。

近几十年来，新型药物、医疗技术及治疗方法等方面的革新均未能有效地控制肿瘤发展态势，仅靠医疗干预已不能够解决肿瘤这一疾病。在众多肿瘤治疗方法中，免疫治疗中的嵌合抗原受体T细胞疗法取得了突破性的成绩，支持疗法作为肿瘤治疗的重要分支也起到难以忽略的作[2]。因此，通过提高人体免疫力，扶持人体自然力可能对肿瘤的发生发展及转归有着重要的作用。本文将探讨在后疫情时代的医学治疗模式下，通过了解肿瘤患者的生理、心理和情感根源，寻找正确呵护和扶持人体自然力的方法，构建肿瘤患者医疗干预与人体自然力的协调统一，从而实现外部医疗干预与体内的自然力相整合的医学诊疗技术和知识体系。

1 人体自然力的定义

人体自然力是天然存在的，并伴随生命长消而起伏，是生命力的具体表现形式[3]。樊代明院士在整合医学的整体观中指出，自然力是于时间、空间及功能整体平衡的基础上而形成的一种超稳态[4]。自然力就发挥着维持人体局部不平衡但整体超稳态平衡的自我调节作用。现代医学发展的研究对自然力的产生有较为清晰的认知，其可以具体划分为以下七种力：①自主生成力；②自相耦合力；③自发修复力；④自由代谢力；⑤自控平衡力；⑥自我保护力；⑦精神统控力。总的来说，人体自然力就是人体内在的自我生长发育、新陈代谢、自洽修复、免疫耦合、平衡与稳态、身心互动的能力的总和[5]。西医的体液学说、中医的阴阳学说、脏腑经络等都是以人体的固有属性为基础，探讨体质的本质与机体反应性之间的关系，这均说明自然力对人体内在平衡的维持有着不可或缺的作用[6]。

未来医学应该向着探索如何合理的运用和扶持人体自然力来维护人类和细菌、病毒及肿瘤之间的共生共存关系，并将其作为医疗干预的基础和切入点，使其发挥健康和疾病防治服务的方向发展。因此，如何扶持人体“自然力”成为后疫情时代肿瘤领域的发展机遇和挑战。

2 合理提升人体自然力

2.1 医疗干预在人体自然力中的作用

人类在医学出现之前就是凭借自然力抵御疾病而生存至今[3]。据2004年《英国医学期刊》推出的一份患者指南提出，最常见的60种疾病的最佳疗法是不予治[5]。这说明了人体自然力在克服疾病方面有无限的可能性。但自然力是有限度的，其反应过强或者过弱时都不利于人体健康，这时就必须进行医学干预。目前国内外医疗现状是只关注人为医疗方式的效能而忽略了其带来的副作用，这种过度医疗已经违背了医学初衷，成为了损害人体健康的一大原因。据法国里昂国际癌症研究机构癌症监测处最新研究结果显示，25个国家/地区甲状腺癌发病率迅速升高是由于对于该疾病过度诊疗引起的[7]；2009年《英国医学杂志》的系统审查得出结论，所有筛查检测到的癌症中，有1/3可能被过度诊断[8]；2013年美国《患者安全与医疗质量》杂志的分析中，估计全美每年死于医源性疾病的人数为21万～44万，成为美国人第三大死因，仅次于心血管疾病和癌症[9]。杜治政[5]曾提出，“现代医学的思路总是这样一种极端式的思维：追求特异性治疗方法，抑制病灶，消除病原，阻断变异，挖除病变组织，换掉坏器官，置换坏基因，通过一代又一代的拮抗药物直接对致病因子发起进攻性的治疗。这种技术干预主义的治疗思想在一定期间内的确取得了重大成就，但随之而来的是人体内环境被破坏了，人的机体抵抗力消退了，人体的某些功能逐渐丧失了。”目前在肿瘤治疗方面就是如此，医疗干预在短期内控制住了肿瘤的进展，但其已经损害了人体自然力，最终导致患者死亡。肿瘤实际上是由于机体长期处于超负荷应激状态而导致的人体超稳态失衡，是人体整体稳态失调的局部表现[6]。在肿瘤治疗方面，医疗干预要与人体自然力之间相平衡，以调整稳态消除肿瘤。由于医疗干预与人体自然力互为矛盾，只有正确把握其双方特性及尺度，才能真正做到“治标不伤本，治本不碍标”。

2.2 影响人体自然力的因素

在最近的探索中发现，心理因素、医学教育以及医学研究在人体自然力的提升方面具有重要影响[6]。现代医学研究及教育以为向技术化及微观化发展，导致了专业过度分化、专科过度细化和医学知识碎片化[10]。这种片面性的发展使医生在临床工作中照搬指南，忽视了患者本身的人体自然力，最终影响患者的预后。免疫治疗、粪菌移植等技术的成功应用，证明了医学研究应该向如何通过提高人体自然力而抵御疾病的方向转变。

3 扶持人体自然力在肿瘤综合治疗中的重要作用

在中医《黄帝内经》中强调“天人相应、天人合一”的理念，就是表明医疗干预应与人体自然力运行的规律相适应、相结合。医学作为治病救人的学问，从来都是立足于医生应当如何实施干预[11]。实施干预的最重要准则就是尊重人体自然力的规律，依据人体自然力的要求，合理的扶持和维护自然力，而不是不顾其发展规律，肆意破坏、损害、取代自然力。

3.1 立足患者的心身状态为出发点治疗

随着医学思维的演变，医学模式已经由传统的以疾病治疗为中心的生物医学模式转变为现代的以人为本的生物—心理—社会医学模式，在其影响下，肿瘤的诊治也发生了巨大的转变，综合性治疗模式成为了目前恶性肿瘤最佳选择。肿瘤综合治疗的目的是帮助患者更好的耐受与治疗相关的副作用，减少治疗延迟或中断，有效延长患者生存期，提高患者生存质量[12]。其提倡医生应该先通过了解肿瘤患者的心身基础状态(如心理健康、遗传因素等)，并判断最佳治疗时机和最佳治疗方式，同时辅以人文和心理关怀，全面的帮助患者，促使其自然力最大程度地发挥作用，以最大程度改变肿瘤进程。路易斯·托马斯医生认为“在进行治疗的患者中约有35%的人不管做了什么，都会自动康复[13]。”安慰剂的出现正好印证了这一点。美国约有1/3的医生会将单纯安慰剂作为处方；在以色列的调查中显示，有6成医师开具的处方里会刻意添加安慰剂；意大利神经科学家给受试者注射生理盐水，称其有镇痛效果，结果显示受试者对疼痛的耐受能力明显增高[10]，安慰剂效应就是人体自然力发挥作用的最好证据。而这种以人体自然力为基础的治疗方式在肿瘤治疗中常被忽视。有数据显示，肿瘤患者伴营养不良者达40%～80%，其中20%的肿瘤患者会死于营养不良；65%的患者在治疗期间服用膳食补充剂[14]；2/3的肿瘤患者在治疗后仍感到疼痛；每10位肿瘤患者中至少有7位患者在治疗期间出现疲劳[15]；不到1/5的患者得到医生的精神鼓励支持；超过1/2的肿瘤患者存在严重困扰的心理问题，提示大部分肿瘤患者不仅正面临着严重的身体疾病折磨，同时也遭受着严重的心理损伤。在后疫情时代的医学治疗模式下，回归医学本源，正确树立提高患者的自然力在对抗肿瘤的过程中根本性的认知有十分重要的意义。

3.2 依据患者自身身心状态和肿瘤精准分型指导肿瘤个体化治疗

目前，在科学研究和药物研发方面投入了大量的人力物力，但临床应用的药物及治疗方案并不具有普适性。据美国食品药品监督管理局数据统计，在肿瘤治疗方面，药物有效率仅有25%，同一种药物在不同患者体内效果差异最高可达300倍[16]。而患者会产生这样的反应效果主要是因为患者间存在个体差异，即人类基因修饰的多样性所致，此外年龄、性别、体质量等其他因素也均有不同程度的影响。随着分子生物学的深入发展，人们发现同一种肿瘤存在不同的基因型，而患者展现出相似的病理变化，表现同样的症状。例如：在结直肠癌诊疗时，国内外指南普遍推荐患者进行错配修复(mismatch repair，MMR)基因及微卫星不稳定(Microsatellite Instability，MSI)状态的检测，对于需要进行化疗的转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者推荐进行EGFR，KRAS，BRAF基因等检测，并根据基因的突变状态指导药物使用的治疗决策。同一种肿瘤根据不同的基因表达状态选用不同的药物进行治疗的方式即为个体化治疗[17]。在结直肠癌诊疗时，常常检测RAS基因突变，KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子有无基因突变，是临床上筛查出最有可能从抗EGFR单抗治疗中获益的一种依据[1819]。在一项名为CRYSTAL(NCT00154102)的随机Ⅲ期临床试验中，检测分析了患者肿瘤组织样本的RAS基因突变状态，并评估其与西妥昔单抗治疗后的临床疗效相关性[20]。该试验选取了1 189例患者进行KRAS突变状态检测，其中666例占56%为野生型，397例占33%为突变型。进一步检测666例KRAS野生型患者的RAS突变状态，其中63例患者存在其余类型RAS突变。结果显示经西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗后，KRAS野生型mCRC患者中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为11.4个月而RAS突变型患者中位PFS仅为7.4个月，且比单用FOLFIRI治疗的中位PFS(8.4个月)显著改善[20]。与CRYSTAL研究结果相似，mCRC一线治疗的临床随机Ⅱ期试验OPUS(NCT00125034)研究表明，RAS野生型的mCRC患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，相比于RAS突变型患者，客观应答率(objective response rate，ORR)明显提高[21]。该研究入组346例患者，有315例(91%)存在RAS突变，其中148例为野生型，167例为突变型，野生型患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX4疗效明显优于单独FOLFOX4治疗组：ORR 57%vs34%，而突变型恰恰相反(ORR 37%vs51%)[21]。临床上将MSI状态和 MMR蛋白表达情况作为结直肠癌免疫检查点抑制剂效果的预测指标。众多研究结果显示MSI-H/dMMR状态的结直肠癌患者的预后明显优于MSS/pMMR患者，且经抗PD1抗体治疗效果也优于非MSI-H/dMMR患者[2223]。在遗传性结直肠癌的诊断中，MSI状态更具重要意义，林奇综合征的诊断金标准即为MMR基因的胚系突变[24]。由此可见，基因检测对于肿瘤诊治意义重大，其不仅可以起预警作用、筛选风险人群，还能用于制定个体化治疗方案及判断预后。个体化治疗不是单纯的针对肿瘤基因型进行治疗，而是考虑到常规治疗手段的严重副作用，而衍生出的新型治疗策略。肿瘤是一种复杂的多因素疾病，单一的治疗方案或者单独某一学科只能解决一个或者小部分问题，只有通过多种疗法协同治疗，多学科整合才能全面的解决问题[4]。以患者个体因素指导肿瘤治疗，在抗肿瘤治疗过程中，选择恰当的时间并将相关治疗技术与诊疗方案相整合，给予患者合理的个体化治疗，既保护了人体自然力，又能最大化发挥治疗疗效。

随着人类基因组计划的完成，一种名为“精准医疗”的新型医学模式悄然出现。精准医疗就是以个体的遗传信息学为基础指导疾病的诊断和治疗，使疾病的诊疗更具靶向性，实现医源性损害最小化、医疗耗费最低化以及病患康复最大化[25]。虽与个体化医疗相似，但精准医疗针对的是同种疾病中的某一亚型或一组患者群，相较于个体化医疗更为广泛，可行性更高[26]。精准医疗可以用于所有疾病，但目前在肿瘤治疗方面配适度更高。医生可以根据活检获得的基因信息准确判断病理分型，结合患者临床表现，进行精准的靶向治疗，并随着治疗进程定期进行基因检测的复查，实时监测肿瘤基因型的变化，预防耐药表型的出现。这样能第一时间合理的对治疗方案进行调整，避免了因盲目用药而延误患者的最佳治疗时机，有效的减少了医疗资源的浪费，从而实现真正意义上的对症治疗。精准医疗通过掌握基因组信息，在疾病治疗时先预测、评估，再以高度确定性的方式进行干预，一改传统治疗时先诊断后治疗的被动模式，其不仅可以针对性的治疗疾病，也可以预防疾病的发生。虽然目前对于个体化医疗或者精准医疗方面理论远优于实践，但这种以微观研究为基础，结合人体各方面因素，进行预测或治疗疾病的整合理念，最优化的减少了医源性损害，对医疗进步具有重要意义。

3.3 增加人文关怀，推动促进国家肿瘤康复治疗体系的建立

目前，严重忽视康复治疗和人文关怀成为肿瘤患者预后不佳的重要原因之一。科学且规范的治疗无疑是肿瘤治疗良好结局的关键措施，但如何良好的恢复，如何防止复发和转移，如何提高生活质量等康复相关问题也是十分关键的[27]。由于肿瘤患者在治疗及心理方面的需求方面的特殊性，全方位的人文关怀和康复治疗有助于帮助患者科学的管理疾病和提高生存质量。有临床研究显示，在肿瘤治疗中应用综合康复治疗能够有效改善患者的临床症状，提升临床治疗效果[28]。对肿瘤患者进行人文关怀和康复治疗不仅可以从心理上消除肿瘤给患者带来恐惧、焦虑等不良情绪，提高治疗效果，还可以指导患者长期科学的配合治疗，提高了治疗的依从性，为肿瘤的预后提供了巨大的帮助[29]。有学者认为可以根据患者治疗所处的不同阶段，建立三级肿瘤康复平台(临床治疗期平台、治疗间歇期平台、病情平稳期平台)，全程可以更加科学、全面的为肿瘤患者提供良好的恢复平台[27]。这种科学的肿瘤康复模式，能够最大程度的扶持人体自然力，保护患者器官、生理、心理正常功能，促进患者的身心康复，提高其生命及生活质量。

4 结语

2020年初来势汹汹、发展迅速的新型冠状病毒的侵袭，给人类生活带来了极大的灾难，但通过众人不懈的努力以及新型冠状病毒疫苗的成功研制，防疫已经转为常态化。这次疫情的肆虐为医学的发展指明了新的方向，即将人体自然力与医疗干预相结合的整合医疗模式。人体自然力是客观存在的，在疾病诊疗过程中，应该重视和发展人体自然力抵御疾病的作用。在肿瘤诊治时，要以患者为治疗中心，施治过程中注意反向思考如何发挥机体本身的抗瘤作用，巧妙地采用综合疗法、个体化治疗及精准医疗来抵抗肿瘤，从而达到长期带瘤生存的平衡状态。作为医务工作者要充分重视自然力、认识自然力、研究自然力、检测自然力、呵护自然力和扶持自然力，要意识到调动自然力的作用在抗肿瘤治疗方面有十分重要的作用，回归医学初衷，努力达到将医疗干预与人体自然力统一并行的最佳运行状态。