慢性瘙痒、慢性疼痛和抑郁症关系的思考

黄术兵，曲秀霞

(江南大学无锡医学院，江苏 无锡 214122)

抑郁症，一种情绪障碍性精神性疾病，同焦虑症有复杂的相互关系，是当今社会最广泛的精神顽疾之一。抑郁症对人类精神健康影响重大，全世界目前有近2.64亿抑郁症患者，中国抑郁症患者数目也不低于5 400万。抑郁症可表现为单次或反复多次的抑郁发作，抑郁症的研究是心理科学、神经科学以及精神病学领域的重点研究项目，抑郁症研究取得重大突破则是人类心理和精神健康的迫切需求。抑郁症引发因素广泛，多种身体和精神疾病会伴发抑郁状态，并且癌症、高血压、糖尿病等长期性疾病都已被发现和抑郁症

有关。临床发现慢性瘙痒和慢性疼痛患者抑郁症发生率较高，而瘙痒和疼痛也是抑郁症患者主诉的症状[1]。关于抑郁症的发生机制，学术界先后提出单胺学说和神经免疫等假说。基于慢性瘙痒和慢性疼痛患者具有较高抑郁症发病率的临床研究，为论证抑郁症的本质，本文在全科医学理念下以新的视角探讨了慢性疼痛、慢性瘙痒和抑郁症的关系，提出了三者可能的共病联系，为抑郁症的基础及临床研究提供了新的方向，并希望能够促进临床慢性病相关抑郁症状治疗的新思考。

1 慢性瘙痒和抑郁症

瘙痒或痒是一种激发欲望去搔抓的感觉，临床上通常将持续超过6周的瘙痒定义为慢性瘙痒，根据引发瘙痒原因的不同，临床上将瘙痒划分为皮肤源性、系统性、神经源性、精神障碍性、药物源性以及特殊人群的瘙痒等6种分类[23]。慢性瘙痒是很多类型的皮肤病的典型特征，瘙痒不仅涉及皮肤疾病，也与多种系统性疾病相关，原发或继发代谢性或内分泌疾病，血液系统、消化系统、神经系统性疾病等都可引发瘙痒，对患者的生活质量有着重大影响[2,45]。

医学界较早关注慢性瘙痒为主要症状的皮肤病和抑郁症的紧密联系，皮肤病患者的精神问题也是时至今日人们探讨的热门话题之一。心理因素被认为是引起瘙痒症的重要病因。研究表明，有瘙痒症状的皮肤病患者，其皮肤瘙痒程度和疾病的严重程度并不对等，流行病学显示情绪障碍是慢性瘙痒患者的一项典型特征，而以抑郁症情绪障碍最为突出。吴洁等[6]对124名湿疹患者进行研究，发现66.1%的患者存在抑郁症心理。一项针对老年皮肤病患者抑郁症情绪的调查显示，在病例组中的患者中重度抑郁症情绪发生率为58.8%，显著高于对照组的22.7%[7]。在临床环境中，慢性顽固性瘙痒患者通常有着身体上和精神上的双重折磨，在慢性瘙痒的过程中恶性的“搔抓发痒搔抓”循环会损害患者的精神状态，诱发嗜睡、认知缺陷和快感缺乏等症状，并最终导致抑郁症[89]。此外，瘙痒在精神病学中是一种常见的共病，尤其在抑郁症患者当中瘙痒似乎是一种相当普遍的现象[10]。国内各类皮肤病和抑郁症关系的研究报道很多，对这些皮肤病的研究发现，反复发作的皮肤病相对一过性的皮肤病更易导致抑郁症，伴发慢性瘙痒的皮肤病比无慢性瘙痒的皮肤病会造成较高的抑郁症发病率，该类研究国内和国外的研究结论基本一致。

2 慢性疼痛和抑郁症

疼痛是一种由急性或潜在组织损伤引起的或以这些损伤来描述的不愉快的感觉及情感体验，因此疼痛是一种多维度现象，包括感觉、情感、动机、环境及认知成分，即是一种生理反应，也是一种主观自觉症状，而慢性疼痛是一种由生物、心理和社会因素共同作用引起的以疼痛为主要表现的临床综合征，其诊断标准是疼痛持续时间超过正常组织愈合的3个月时间[11]。与慢性瘙痒类似，多种疾病会伴发慢性疼痛，临床上认为慢性疼痛是一种具有广泛疾病基础的症状，帕金森病、癌症等躯体疾病都可导致慢性疼痛。

疼痛的病理机制尚不十分清晰，慢性疼痛的机制则更为复杂。生理机制和心理机制被认为共同构成了疼痛的产生机制。在慢性疼痛的患者康复过程中，患者身体内可以出现神经的重交联，即神经系统的可塑性改变和神经刺激敏感性改变，并且伤害性刺激与痛觉之间并非简单的应答关系，刺激强度和疼痛强度也不尽一致，心理因素对疼痛性质、强度、时间及空间的感知、分辨和反应程度均产生影响，表明心理过程与疼痛有密切关系[12]。

慢性疼痛和心理疾病有着复杂的关系，疼痛，尤其是慢性疼痛可以导致抑郁症和焦虑，而负性情绪也可以导致和加重疼痛。流行病学资料显示，34%～66%的抑郁症患者伴有慢性疼痛[13]，30%～45%的慢性疼痛患者正经受重型抑郁症的困扰[11]。此外，对于有持续性抑郁症的患者，疼痛的持续发作增加了抑郁症发病的风险[14]，而重度抑郁症患者的疼痛症状较为显著并且持续时间较长，甚至造成很高的致残率[15]。目前慢性疼痛与抑郁症有着紧密的关联已成为多数学者的共识，并且人们普遍认识到心理因素干预对于慢性疼痛的治疗及愈后的重要性。

3 关于慢性瘙痒、慢性疼痛和抑郁症的思考

3.1 慢性瘙痒和慢性疼痛是否存在特殊联系

疼痛和瘙痒在病理生理上有一些相似之处，两者都是复杂的、令人不愉快的、多维度经历，对健康生活体验有着负性影响。瘙痒和疼痛的产生机制目前都不完全明确，人体的伤害感受器接受各种物理或化学的刺激，脊髓传导系统将刺激信号运输至大脑，从而产生疼痛或瘙痒的感觉[16]。关于瘙痒的基本机制以及疼痛和瘙痒的本质关系有一个长期的争论，有研究者就曾提出瘙痒是否为特殊的疼痛这一十分吸引人的问题。针对这一问题，学者先后提出强度理论和特异性理论。强度理论认为瘙痒和疼痛纤维重叠，当疼痛通路被激活时，痒的感觉传输会被抑制，痛觉感受器的放电频率是影响疼痛和瘙痒感觉的因素，低水平的痛觉感受器激活可引起瘙痒感，而高频率的痛觉感受器激活可引起疼痛感[1718]。但强度理论并不能完全解释疼痛和瘙痒的区别，因此特异性理论被提出，特异性理论认为瘙痒信号和疼痛信号是由不同脊髓神经元特异性传递[19]。近来国际上已经渐有共识，认为疼痛和瘙痒的感觉存在着各自独特的路径[20]。

虽然瘙痒和疼痛在感觉传输通路上存在区别，但疼痛和瘙痒复杂的相互作用显然不能够被忽视。一方面抓挠引起的疼痛感觉可抑制瘙痒，并且镇痛类阿片类药物可产生瘙痒，瘙痒和疼痛之间存在拮抗作用获得了很多研究的支持[16,21]。另一方面，疼痛和瘙痒相关的外周介质以及受体之间有广泛的重叠，并且在外周和中枢神经系统中非常相似的神经敏化机致，并且初级感觉神经元中负责感受疼痛刺激的细胞亚群中有一小部分专门负责感受瘙痒刺激，初级感觉神经元上可同时表达感受疼痛或瘙痒刺激的受体，并且Toll 样受体不仅可能够介导疼痛信号还可以介导瘙痒信号[16,2223]。此外临床研究还发现负责瘙痒的独特感觉的神经解剖结构与负责疼痛的神经解剖结构紧密相连，脊髓前外侧索的手术损伤可减轻慢性疼痛，也可消除瘙痒[17]。瘙痒和疼痛的研究的进展表明主司痒觉和痛觉的受体及通道既有交叉重叠，同时又有各自独特的机制，因此瘙痒和疼痛的界限并不是完全清晰划分的，瘙痒和疼痛似乎还存在着其他特殊联系需要进行深入的研究和探讨。

3.2 慢性瘙痒和慢性疼痛是否分享相同的机制导致抑郁症

急性疼痛和急性瘙痒的差异是显著的，但慢性瘙痒和慢性疼痛有着许多相似的机制，这些机制包括周边敏化、中枢敏化，脊髓抑制性控制的损失，和神经免疫和神经胶质的相互作用[20]。临床研究发现慢性瘙痒和慢性疼痛都和抑郁症联系密切，严重的疼痛和瘙痒症状的患者更有可能出现睡眠障碍、疲劳和生活质量下降，并诱发抑郁症，对此我们提出了一个比较吸引人的问题：慢性瘙痒和慢性疼痛在导致抑郁症方面是否具有相似性，或者两者分享相同的致抑郁症机制？对比已公开的资料相关慢性瘙痒和慢性疼痛和抑郁症互作关系，发现神经免疫内分泌轴的调节以及社会心理因素可能是慢性瘙痒和慢性疼痛导致抑郁症的共同因素。

中枢神经系统内神经递质或神经受体失调被认为是抑郁症的生化基础，免疫反应则被认为在其中发挥重要作用，免疫系统的激活已被证明可以诱发抑郁症患者的情绪变化，导致如快感缺乏、厌食症和社交退缩等类似于抑郁症的疾病行为[24]。慢性瘙痒和慢性疼痛都与免疫系统联系紧密，并且共同受炎症介质的调节[16,25]。皮肤瘙痒的影响因素主要是由于神经免疫作用，皮肤作为神经免疫内分泌器官，和感觉神经、自主神经以及中枢神经的相关联，并且皮肤含有大量神经肽，而神经肽连接神经免疫内分泌轴的分子机制的失调会引起生理和心因性的瘙痒[5,26]。免疫系统在组织炎症过程中的疼痛致敏中起重要作用，急性炎症会引起疼痛感增加和疾病行为等典型的适应性反应，而慢性炎症则导致这些典型的疾病行为转变慢性疼痛和抑郁症[15]。因此慢性瘙痒和慢性疼痛可能共同通过神经免疫内分泌机制作用，导致神经信号传导的异常，进而累及中枢神经系统并诱发抑郁症。

社会心理因素被认为是慢性瘙痒和慢性疼痛导致抑郁症的另一重要原因，这是因为患者除掉要承受疾病本身带来的痛苦外，来自于家庭、社交方面的压力会对患者心理产生很大的影响。因为认知风格和人格特点等因素影响，不同患者对疾病造成的压力的心理反应并不相同，消极的心理反应往往是抑郁症发生和发展的危险因素。在生物心理社会模型被提出以来，人们对很多疾病也有了新的认知，因此临床上除了使用标准化方法治疗慢性瘙痒和慢性疼痛外，很多时候心理治疗干预和精神药物也被纳入到治疗方案[1]，这对于防范和治疗慢性瘙痒及慢性疼痛相关的抑郁症具有十分重要的意义。

3.3 慢性疼痛、慢性瘙痒以及抑郁症是否存在核心致病机制的一致性

慢性病常伴发瘙痒或者疼痛症状，同时慢性病伴发抑郁症在临床上同样较为常见，一个值得关注的地方则是同一慢性病导致慢性瘙痒及疼痛的同时伴发抑郁症在临床上是存在的，因此一个有趣的问题便产生了，即慢性瘙痒、慢性疼痛以及抑郁症三者是否存在相同的核心致病机制呢？关于此问题，我们提出了一个大胆的猜想，即慢性瘙痒、慢性疼痛和抑郁症的根本的机制在于感知觉中枢的受累，而不论三者之中谁引发感知觉的中枢神经功能的紊乱，最终都能够引起另外两种病症。

已有研究发现慢性疼痛、慢性瘙痒和情绪障碍经常相互伴随，目前大量的研究信息表明这三类疾病的病理的分子机制重叠[1]。社会心理因素能够导致皮疹和抑郁症，对罹患抑郁症和慢性瘙痒的双重患者进行心理疏导，可以显著减轻患者的抑郁症和瘙痒症状。慢性瘙痒和抑郁症相互作用的因素中，不管二者谁是因谁是果，神经损伤，神经-免疫-内分泌系统和神经递质系统失调可能是共同的因素[2627]。关于慢性疼痛和抑郁症，有一种假说认为疼痛和抑郁症同时发生，因为它们有相似的心理或生物学基础，并有共同的病理生理学机制，如血清素缺乏或血浆皮质醇分泌过多，国内学者在动物实验上的结果表明大鼠脑内一种色氨酸代谢限速酶介导了疼痛和抑郁症之间的联系，并且很多抑郁症相关的脑区同样影响疼痛[2829]。更为重要的是慢性瘙痒、慢性疼痛和情绪共同涉及很多大脑结构，并共享相同的神经回路和影响神经系统的化学物质，这些共享的通路不仅实现了疾病在不同水平内的相互调节，而且实现了在不同脑区间、细胞间和通过神经化学信号的相互调节[11,30]。

更多来自于临床的研究结果可能支持到慢性瘙痒、慢性疼痛以及抑郁症可能存在核心致病机制的一致性。临床表明抗抑郁症药可有效用于慢性瘙痒的治疗，对于难治性的慢性瘙痒，尤其是伴有严重情绪障碍或同时患有抑郁症的瘙痒患者，应用抗抑郁症药可以获得双重收益[31]。临床疼痛的研究上同样取得类似的积极效果，目前临床上针对慢性疼痛使用抗抑郁症药的治疗取得非常不错的效果，对于神经病理性疼痛病人，三环类抗抑郁症药和5羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂为一线治疗推荐药物，而选择性5羟色胺再摄取抑制剂和安非他酮通常为三线治疗药物[32]。此外临床应用双侧扣带前回损毁术治疗慢性神经病理性疼痛，对患者并发的重度抑郁症同样有效果[33]。但瘙痒、疼痛和抑郁症的两两关系以及三者的共同关系目前并没有确切的定论，一种观点认为瘙痒或疼痛作为独立的疾病，和抑郁症相互影响；也有观点认为瘙痒或疼痛只是抑郁症等精神类疾病伴发的躯体障碍，心理因素成为瘙痒和疼痛的主要诱因。本文则从全科医学的角度思考慢性瘙痒、慢性疼痛和抑郁症这三类疾病的关系，猜测任何其中一种疾病的发展，最终可能导致另外一种或两种疾病，并探讨三类疾病存在相同的核心致病因素以及将三者进行相同的疾病归因的可能性。鉴于三者复杂的相关性，更多的研究工作需要深入开展，并且这种研究工作对临床药物和疾病的临床诊治具有十分重要的意义。

4 结语

对慢性瘙痒、慢性疼痛以及抑郁症关系的深入探究，将有助于促进对抑郁症的正确的认识，进一步揭开抑郁症的本质，此外也还将为防范临床慢性瘙痒和慢性疼痛患者滑向抑郁症提示新的治疗和护理策略，对早日攻克抑郁症具有十分重要的意义。在身心健康实为真正健康的理念指导下，从不同视角下进行疾病的基础和临床诊治研究，综合评估不同疾病之间的本质联系，将有助于推动人类健康事业的进一步发展。