快速眼动相关阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的研究进展
2023-01-05韩怡婷刘海鹰王文挺吴中亮
韩怡婷,黄 鑫,刘海鹰,袁 娜,王文挺,吴中亮
(空军军医大学:1西京医院神经内科,2基础医学院神经生物研究所,陕西 西安 710032)
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是以反复发作的完全或部分上气道阻塞为特征,长期可致多系统器官功能受损的最常见的睡眠呼吸障碍疾病[1]。主要发生在快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠期的OSAHS称为REM-OSAHS,其主要诊断标准为呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)≥5次/h,且REM期的AHI值是非快速眼动(non rapid eye movement,NREM)期AHI值的2倍及以上[2]。REM-OSAHS患病率因不同的定义标准而变化,据报道,在接受多导睡眠监测(polysomnography,PSG)的OSAHS人群中,REM-OSAHS的患病率为13.5%~36.7%,以女性居多(约为男性的2倍),较年轻,体质量指数较小,血压偏低,且常见于轻、中度OSAHS人群[34]。REM-OSAHS的病理生理机制目前尚未完全明确。研究表明,与NREM期相比,REM期交感神经活性更高,心血管系统更不稳定,这可能是产生REM-OSAHS的重要因素。REM期骨骼肌肌张力下降导致上呼吸道周围软组织的塌陷性增加,缺氧和高碳酸血症引发的通气驱动锐减,因此,REM期比NREM期阻塞性呼吸事件的发生频率更高,持续时间更久,进而导致血氧饱和度(peripheral oxygen saturation,SpO2)水平降低,机体缺氧程度更加严重[56]。此外,研究发现,临近呼吸事件终末期时交感神经放电现象在REM期急剧增多,致使机体的血压和心率在睡眠中处于反复波动的状态[7]。因此REM-OSAHS存在更大的健康隐患。
目前,国内外REM-OSAHS患者的诊治问题尚未解决。临床中REM-OSAHS患者常因AHI值较低且不具备OSAHS疾病的独立危险因素(如肥胖、男性、高龄等)未受重视而被漏诊,难以对其做到早发现、早诊断、早治疗[8]。近期研究表明,REM-OSAHS患者的持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)治疗依从性相当低,可能与较低的AHI值、REM期CPAP压力快速波动及治疗副作用等有关[9]。考虑到REM-OSAHS与心脑血管危险因素、代谢疾病、神经认知功能等的相关性,有必要给予REM-OSAHS患者早期且积极有效的干预措施,从而降低患者的健康风险[1011]。本文将阐述REM-OSAHS的临床意义和近年来治疗策略的主要研究进展,以提高临床医生的认识,为今后相关研究提供参考。
1 REM-OSAHS的临床意义
1.1 REM-OSAHS可能增加心脑血管不良预后
REM睡眠伴随着交感系统兴奋性和循环系统不稳定性的增加,从理论上讲,与NREM-OSAHS相比,REM-OSAHS与更严重的心脑血管不良结局相关。临床研究表明,基线AHI-REM≥5次/h且随访中发展为AHI-NREM≥5次/h与女性心脑血管疾病相关[2]。REM-OSAHS与不良预后(包括高血压患病率和发病率、颈动脉内膜增厚以及心脑血管疾病)独立相关[8,1213]。一项基于社区的中老年人群队列研究,描述了REM-OSAHS与复合心脑血管终点事件(包括心肌梗死、冠状动脉血管重建术、充血性心力衰竭和脑卒中)之间的关联。研究结果提示,有潜在心脑血管疾病风险的人群仅REM期发生的OSAHS与心脑血管事件的发生率存在关联,其主导因素可能是与OSAHS相关的夜间低氧血症[8]。有学者在大鼠的REM睡眠中进行两周阻塞性呼吸暂停实验,发现受试大鼠的动脉压在没有其他危险因素的情况下升高,提示早期诊治患者的REM-OSAHS有助于预防心脑血管疾病[7]。今后的研究应考虑疾病持续时间、病理可逆性以及其他共病条件等可能对REM-OSAHS临床结局产生的影响。
1.2 REM-OSAHS是OSAHS相关高血压的重要原因
研究表明,REM-OSAHS与高血压患病率和发病率独立相关。AHI-REM水平与高血压之间存在剂量反应关系,AHI-REM数值升高0.25倍与高血压密切相关[13]。一项队列报告显示,重度REM-OSAHS(AHI-REM≥30次/h)与高血压患病率和发病率独立相关[14]。非勺型血压可能是高血压进展的标志,并与心血管结局恶化和靶器官损伤增加有关[15]。纵向研究表明,REM-OSAHS独立于NREM-OSAHS,与夜间非勺型血压显著相关[16]。有研究结果提示,在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中,AHI-REM水平与患者夜间收缩压及平均血压升高独立相关,而AHI-NREM或总AHI与之不相关[10]。因此REM-OSAHS是OSAHS期间高血压的重要原因。最近研究发现,REM期OSAHS严重程度较低时血压出现升高现象,而NREM期血压变化直到OSAHS程度严重时才明显,提示REM-OSAHS的严重程度可能警示血压的异常变化[17]。REM期间血压波动与OSAHS之间的关系可能是REM-OSAHS与心血管疾病之间重要的病理生理联系。AHI-REM水平和血压波动的关键机制在于REM期和NREM期之间交感神经活动的差异性。REM期呼吸事件持续时间延长导致SpO2降低,并与呼吸事件后血压进一步升高相关。呼吸事件持续时间越久,血碳酸越高,SpO2越低,二者协同作用增加交感神经活性,升高患者血压。缺氧时个体通气反应增加使得呼吸恢复时吸气力度更大,也可导致血压升高[18]。REM-OSAHS与高血压独特的作用机制仍需探索。
1.3 REM-OSAHS与代谢综合征独立相关
研究发现,中重度REM-OSAHS患者常伴有代谢综合征。REM-OSAHS导致代谢综合征的机制可能包括间歇性缺氧、氧化应激、细胞因子和炎症等[19]。研究表明,AHI-REM水平增加是代谢综合征的危险因素[20]。中重度AHI-REM是代谢综合征的独立预测因子,AHI-REM>15次/h的患者易共病代谢综合征[21]。一项随访研究发现,尽管肥胖患者初始时AHI-REM比AHI-NREM水平更高,但患者减肥4年后AHI-REM水平下降更显著[22]。既往研究表明AHI水平与高密度脂蛋白胆固醇相关,AHI-NREM水平与血脂谱有关[23]。此外,REM-OSAHS与代谢综合征的相关性存在种族差异。研究发现,AHI-REM>15次/h的亚洲人出现代谢综合征的OR值约为7[21]。而一项国外研究发现,AHI-REM>20次/h与欧洲人代谢综合征独立相关(OR=1.94)[20]。研究结果提示,与欧洲人相比,亚洲人是否患代谢综合征更易受其他因素影响,如AHI-REM水平。肥胖的种族差异可能是导致人群中患代谢综合征风险不同的原因之一,在REM期治疗中重度OSAHS可能降低代谢综合征的患病率。
1.4 REM-OSAHS影响血糖代谢调节
研究表明,REM-OSAHS的严重程度与患者的血糖调节能力有关,AHI-REM水平与糖化血红蛋白水平升高独立相关[24]。一项大样本社区研究表明,AHI-REM水平与患者的胰岛素抵抗独立相关[25]。有研究发现OSAHS患者接受每晚8 h的CPAP治疗(包括所有REM睡眠期)可改善血糖水平,而未增加血清胰岛素水平,提示OSAHS的缓解利于减轻患者的胰岛素抵抗[26]。但另一项研究对T2DM合并OSAHS患者进行每夜4.3 h的CPAP治疗后,并未发现上述结果[27]。OSAHS患者后半夜的REM-OSAHS未得到充分治疗可能是造成研究结果差异的原因,近期SAVE研究也证实了延长夜间CPAP治疗时长的重要性[20]。也有研究发现T2DM患者的AHI、AHI-REM或AHI-NREM水平与糖化血红蛋白水平之间并不存在统计学意义上的相关性,患者特征(是否包括非糖尿病患者、是否控制血糖水平等)和OSAHS的严重程度可能是影响研究结果的重要因素[28]。REM-OSAHS促发氧化应激反应与间歇性低氧,引起胰岛素抵抗增强、夜间间质葡萄糖浓度升高,提高糖代谢相关内分泌器官的交感神经易感性等,是目前阐释REM-OSAHS与糖尿病关系的潜在机制[20]。无论是OSAHS疾病特性还是REM睡眠生理特征都共同参与了机体血糖代谢调节的各个层面,最终可能加大REM-OSAHS患者共病糖尿病的风险。
1.5 REM-OSAHS与其他合并症的关系
REM-OSAHS还可能影响睡眠质量,有研究报道REM-OSAHS与匹兹堡睡眠质量指数水平增加相关[29]。但临床和社区人群中关于REM-OSAHS与主客观嗜睡及生活质量的关系仍不明确[30]。有研究发现,OSAHS合并眩晕患者的REM-OSAHS患病率较高,REM-OSAHS可能是女性患者发生眩晕的主要影响因素[31]。一项评估REM-OSAHS对脑健康影响的研究发现,REM期和NREM期呼吸事件与日间脑灌注区域的不同模式相关,REM-OSAHS与腹内侧前额叶、额岛叶低灌注相关,仅轻度REM-OSAHS与患者清醒状态下日间脑血流量区域改变独立相关[32]。也有研究表明,REM-OSAHS可对患者的空间导航记忆产生负面影响,大脑特定区域脑血流量异常可能在REM-OSAHS或NREM-OSAHS持续数月或数年之后才显示临床相关性[33]。综上所述,为了更全面地理解REM-OSAHS的临床意义,仍需要开展进一步研究。
2 REM-OSAHS的治疗策略
2.1 REM-OSAHS的CPAP治疗
目前,国内外尚无针对REM-OSAHS的治疗指南。CPAP作为有症状或中重度OSAHS患者的首选治疗,其长期疗效已得到证实。有研究推荐对AHI>15次/h,以及具有嗜睡、认知障碍、情绪障碍、失眠或并存疾病(如高血压、缺血性心脏病、脑卒中)的患者行CPAP治疗,旨在改善患者症状和睡眠结构,降低AHI水平[34]。研究表明,CPAP治疗可改善REM-OSAHS患者功能预后,包括欧洲卒中量表评分、疲劳及抑郁症状,可显著改善REM-OSAHS患者的主观嗜睡和睡眠相关生活质量,也可对REM-OSAHS患者的日间区域脑血流量变化起部分逆转作用,轻度REM-OSAHS也能受益于治疗,从而减轻大脑损害[3,3536]。
CPAP治疗的耐受性和依从性是临床治疗中主要的限制因素。在选择长期CPAP治疗的患者中,只有40%~60%具有耐受性,鼻塞、干燥和口罩不适等均可导致CPAP耐受性差,通过改良设备、加强护理等措施提高患者舒适度及满意度,是减少CPAP耐受性限制的可行策略[37]。同样,REM-OSAHS患者在大部分睡眠期疾病严重程度较低,难以坚持治疗;患者夜间觉醒导致呼吸事件分布不均引起CPAP压力波动影响治疗延续性等均可导致CPAP依从性低[9]。研究表明,REM-OSAHS患者对CPAP治疗的依从性是改善其临床症状和预后(主观嗜睡、欧洲卒中量表评分等)的重要因素[3,38]。REM-OSAHS是患者退出CPAP治疗的惟一独立影响因素[39]。因此,在REM-OSAHS患者的管理中提高CPAP治疗依从性尤为重要。研究发现,年龄增加是CPAP治疗依从性改善的惟一独立变量[3]。CPAP治疗开始时采用动作疗法或短期内使用非苯二氮卓类催眠药物可增加夜间CPAP治疗依从性[40]。此外,使用其他增加依从性的技术如远程医疗或远程监测反馈也可提高患者依从性[3]。总之,REM-OSAHS的CPAP治疗需要有针对性的强化干预并增强患者治疗依从性。
2.2 REM-OSAHS的替代治疗
既往研究表明,采用替代治疗对于CPAP使用不足而未有效治疗的REM-OSAHS患者在减轻心血管和代谢不良结局方面具有重要临床意义[41]。在这种背景下,替代治疗对于REM-OSAHS患者必不可少。首先,推荐患者要改变的生活方式包括:管理体质量、避免服用具有上呼吸道松弛功能的药物或物质(如苯二氮卓类药物、麻醉剂和乙醇),识别昏睡驾驶的风险并尽早寻求干预。研究表明,相比单纯CPAP治疗,联合生活方式管理可改善患者的胰岛素敏感度及血清甘油三酯水平[42]。其次,拒绝或无法接受CPAP治疗的患者,应考虑个体化方案,即根据患者的阻塞性质、特异度因素和个人偏好选择替代疗法——口腔矫治器、体位治疗(避免仰卧位睡眠姿势)、睡眠时刺激舌下神经或者手术矫正咽部等。有学者指出REM-OSAHS与NREM-OSAHS具有不同的潜在发病机制,可针对REM-OSAHS的病理生理异常方面提供特定治疗[43]。例如,对口腔矫治器无反应的REM-OSAHS患者,可接受改善被动解剖结构的辅助治疗,如避免仰卧位睡眠姿势[44]。此外,药物疗法可针对这种异质性疾病的某种特定机制,以一种易于应用且具有吸引力的方法进行治疗。一项荟萃分析表明,虽然目前尚无临床研究证据推荐任何药物治疗OSAHS,但OSAHS领域具有大量潜在药物靶点,如抗抑郁药物可改变上呼吸道肌张力,药物组合可同时改善多种病理异常[45]。因此,REM-OSAHS药物治疗的前景仍然广阔。综上所述,临床医生应根据患者的个体情况、可用的诊断工具、可获得的治疗方案和资源最终做出与患者最佳匹配的治疗策略。
3 结语
REM-OSAHS在临床和社区人群中普遍存在,因此,其较NREM-OSAHS可能具有更大的心脑血管风险和不良代谢结局,启示今后在睡眠医学常规临床实践中,不仅要重视AHI指标,还应重视REM-AHI指标。然而,REM-OSAHS的诊断尚未达成共识,尽管PSG包含许多有价值的生理学特征参数,但其中大部分信息并未常规用于患者诊断、治疗和预后。除AHI指标外,SpO2、心率、觉醒及肢体运动事件等参数值得考虑。此外,REM-OSAHS患者的有效治疗方案有待进一步研究,相关研究不足之处包括单中心、小样本量、缺乏社区人群、缺乏随机对照试验以及治疗依从性和随访欠佳等。
目前已有的研究结果对诊治REM-OSAHS提供了一些建议:①由于AHI指标在一定程度上脱离了OSAHS的病理生理学和临床表现,所以使用AHI指标对患者进行分类和指导治疗存在局限性,而个体病理生理学数据可能更有助于指导患者个体化治疗;②了解患者REM-OSAHS表型及其对合并症的不良影响可能同样影响这些合并症的治疗策略;③新的治疗方法可能需要针对REM睡眠和NREM睡眠的不同机制,且应考虑性别差异;④关于轻度REM-OSAHS结局的研究文献很少,只有理解REM-OSAHS和NREM-OSAHS对机体整体健康的特殊影响,才能确定轻度患者是否应该得到治疗;⑤REM-OSAHS患者多发展出临床症状后才被诊断为OSAHS,年轻人出现临床症状之前,采取经济有效的筛查策略也值得考虑。虽然REM-OSAHS具体病理生理基础和长期可能的临床后果及转归尚在探索中,但是已知的REM-OSAHS独特的临床特征与健康相关危害表明REM-OSAHS很有可能是一种需要长期监测和管理的慢性疾病。未来不仅需要纵向研究探索REM-OSAHS的自然史,还需要更全面、大样本量的随机对照试验来说明REM-OSAHS的新诊断标准、临床相关性以及CPAP治疗和替代疗法的有效性。