淫羊藿（苷）对男性生殖系统的作用和机制

李铖，崔毓桂，覃莲菊，胡文军

传统中药材淫羊藿（也称仙灵脾）最早见于《神农本草经》，是小檗科（Berberidacea）淫羊藿属（Epimedium）多种植物的干燥叶[1]。临床上广泛用于治疗与生殖、骨骼、呼吸、心血管和神经系统等有关的多种疾病。淫羊藿苷（Icariin）是一种从淫羊藿中提取的，含量最高、活性最强的黄酮类化合物。该物质的化学分子式为C33H40O15，相对分子质量为676.67。《中华人民共和国药典》将淫羊藿苷的含量作为药材淫羊藿的质量评价标准[1]。

中医认为淫羊藿“主阴痿绝伤，益气力，强志”，一直将淫羊藿用于不孕不育的治疗。体内外实验表明，淫羊藿（苷）在心血管疾病治疗、骨骼系统保护、神经系统疾病治疗、生殖系统改善、免疫系统调节、抗炎、抗氧化应激、抗抑郁和抗肿瘤等方面均有不同程度的药理活性和治疗效果[2]。随着现代药理研究的逐步深入，有关淫羊藿（苷）对生殖系统的作用和机制也逐步得以研究。现对目前淫羊藿（苷）在男性生殖系统中的作用及机制进行综述。

1 促进睾酮（testosterone）合成与分泌

睾酮是一种类固醇激素，是雄激素的主要成分。睾丸内的睾酮与雄激素结合蛋白（androgen binding protein，ABP）结合，分泌至生精小管，保证精子发生的正常进行；在支持细胞内与雄激素受体（androgen receptor，AR）结合，激活一系列信号通路，启动及维持生精过程[3]。睾酮主要由睾丸间质细胞（leydig cells，LCs）合成及分泌，受下丘脑-垂体-睾丸轴调控。下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotrophinreleasing hormone，GnRH），调节腺垂体的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）。FSH作用于支持细胞分泌的ABP，LH 与LCs表面受体结合激活腺苷酸环化酶，促进环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）生成，激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），PKA促进类固醇激素合成酶的表达，最终生成睾酮[4]。

小鼠和大鼠的实验表明，淫羊藿苷具有雄性激素样作用，可以促进睾酮的合成和分泌，增加附睾和精囊腺的质量，这种作用是通过上调睾酮合成途径中相关酶的活性而直接或间接实现的。这些酶和蛋白包括类固醇酶[CYP11、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）和17β-HSD]、类固醇生成因子1（steroidogenic factor-1，SF-1）[5]、类固醇生成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）和外周型苯二氮受体（peripheral benzodiazepine receptor，PBR）等[6]。另外，用淫羊藿苷治疗环磷酰胺诱导的生精障碍大鼠，发现大鼠血清睾酮水平明显提高[7]。

2 促进精子的生成

精子生成于睾丸内的生精小管，由精原干细胞逐级分化而来，大致经过精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞、精细胞和精子等几个阶段。整个分化过程与LCs、支持细胞的作用密不可分，前者促进雄激素生成，后者促进ABP生成，ABP与雄激素结合，维持生精小管内的雄激素水平，有利于精子生成[8]。

对大鼠的研究发现，淫羊藿苷可增加精囊质量，通过调节相关基因表达促进精子生成。如用淫羊藿苷锌饲喂的大鼠精囊质量显著提高，表明淫羊藿苷锌可提高精囊的分泌功能，增加精液量，具有雄性激素样作用[9]。另外，淫羊藿苷还可通过调节FSH受体（follicle-stimulating hormone receptor，FSHR）和紧密连接蛋白11（claudin-11）基因的表达来影响精子生成[6]。

3 改善精子发生微环境

睾丸由生精小管及周围的结缔组织组成，生精小管是精子发源地，生精小管之间的结缔组织中有LCs，产生雄激素。支持细胞包围着各级生精细胞，起到支持、保护和营养等作用，参与细胞间的物质转运和信号传递，并且构成血睾屏障，为精子发生创造适宜微环境。随个体年龄增长，支持细胞会因本身受损而导致其在精子发生发育中的功能下降。

体内外实验表明，淫羊藿苷可促进睾丸支持细胞的增殖，改善精子产生的微环境，从而保护男性生殖能力，其机制与细胞外信号调控的蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）磷酸化水平上升有关。研究发现淫羊藿苷明显诱导支持细胞中ERK的磷酸化，而ERK抑制剂U0126对ERK的抑制几乎阻断了淫羊藿苷诱导的支持细胞增殖，表明淫羊藿苷可通过ERK1/2信号通路促进体外支持细胞的增殖[10]。另有研究发现，淫羊藿苷可以显著提高体内雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）的水平，说明其可通过激活受损支持细胞中的ERɑ/核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路修复年老导致的支持细胞的损伤，有利于男性生殖能力的保持[11]。

但有研究发现，淫羊藿苷保护男性生殖能力的作用与使用的浓度密切相关，过高浓度的淫羊藿苷反而会引起组织和器官损伤，损害男性的生殖功能[5]。有体外细胞实验发现，一定浓度的淫羊藿苷能够抑制小鼠TM3睾丸间质细胞的增殖[12]，因此使用时必须注意剂量。

4 减缓生殖能力衰退

因理化因素及衰老等多种因素引发的睾丸损伤会导致男性生精细胞凋亡，导致男性发生弱精、少精甚至无精[13]。研究发现淫羊藿苷可增强睾丸的抗氧化能力，减缓生殖能力的衰退，并有利于生殖器官损伤后的恢复。

有研究用淫羊藿苷饲喂大鼠，发现其可激活Nrf2/血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）信号通路，增强大鼠睾丸的抗氧化能力，进而减轻自然衰老引起的睾丸损伤，减缓生殖能力的衰退[14]。庾杰华等[15]使用淫羊藿苷对腺嘌呤灌胃造成的少精子症模型大鼠进行研究，发现淫羊藿苷对大鼠的生殖功能有良好的保护作用，其机制可能与增强大鼠的抗氧化能力有关。另有研究发现，淫羊藿苷可提高因尼古丁引起睾丸组织氧化损伤小鼠血液中的睾酮浓度，同时小鼠的精子浓度升高，且睾丸组织的抗氧化酶活性增强[16]。同样，给小鼠注射淫羊藿苷，可逆转由邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）引起的附睾精子数降低和睾丸生精小管被破坏的现象[5]。

5 促进阴茎勃起

阴茎勃起是由一氧化氮介导的细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高引起阴茎海绵体小梁和血管平滑肌舒张而形成的现象，而磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）可以降解cGMP，使阴茎疲软。因此理论上讲，凡可提高一氧化氮和cGMP水平、抑制PDE活性的因素，都有助于勃起。目前的研究已证实淫羊藿苷是PDE5抑制剂[17]，因此淫羊藿在改善阴茎勃起功能方面效果显著。

在育龄男性中勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）患者占比约12%～19%，临床上淫羊藿（苷）较多用于治疗ED类疾病[18]。庄璘等[19]以脱水淫羊藿素（anhydroicaritin，AHI）治疗中度ED患者，治疗效果与枸橼酸西地那非效果相当。也有研究表明，轻中度ED患者口服淫羊藿苷片能显著增强阴茎勃起功能，临床有效率达75%[20]。使用以淫羊藿为主要成分的中药方剂（如补肾方）治疗ED的总有效率比使用补肾片更高，性功能指标评分也更高，疗效更优[21]。

研究表明，淫羊藿苷可调节中枢和周围神经系统，刺激磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信号通路，提高阴茎内皮细胞内内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和血清中一氧化氮水平，促进小鼠阴茎勃起[22]。还有研究显示，淫羊藿苷是PDE5的抑制剂，可特异性地与cGMP催化位点结合，抑制PDE5对cGMP的降解，提高cGMP在阴茎平滑肌细胞中的浓度，有助于勃起，且淫羊藿苷抑制PDE5的效果随淫羊藿苷浓度的提高而显著增强[17]。另有研究发现，淫羊藿苷能够抑制高血压大鼠阴茎海绵体组织细胞内RhoA/Rho激酶的活性，解除其对eNOS活性的抑制作用，进而减弱平滑肌收缩作用，松弛阴茎海绵体平滑肌，有助于阴茎勃起[17,23]。

6 增加精子密度，改善精子活力

在男子不育的原因中，精子数量不够、活力不足是非常重要的原因。淫羊藿可使患者的精子密度增加，改善精子活力。中医治疗男性不育的很多方剂中都含有淫羊藿。如蓝培桂[24]予精液异常的不育症患者服用淫羊藿颗粒剂，发现患者的精子浓度和活力比服用五子衍宗丸组的效果显著。周伟强等[25]使用汤剂淫羊藿育宝汤治疗肾阳亏虚型男性不育患者，服药组患者的精子活力、活率、浓度以及精子顶体酶活性和精浆锌等指标均优于对照组（给予叶酸片、维生素等安慰剂，P＜0.05）。冼峰[26]使用淫羊藿颗粒剂治疗精液异常不育患者，结果表明患者的精子数量、质量、活动率及活力都有一定程度的提高，有效率比服用醋酸泼尼松片组高30%以上。

临床实践表明，淫羊藿可以有效改善患者精子数量和质量，但其具体机制的研究鲜有报道。有研究发现精液质量低于正常水平的患者血清中锌的含量低于标准浓度[27]，而血清中锌离子可直接影响精子的活力及胞外的顶体作用[28]。因此推测，淫羊藿的作用机制可能是通过提升精浆中锌元素水平，进而激活顶体酶活性而提高精子的活力，此点尚需进一步探究证实。

7 治疗早泄

早泄会导致生育能力下降，降低生育率，全球男性不育患者中早泄比例约为8%～30%[29]。目前临床上治疗早泄的西药有多种，如他达拉非、利多卡因和枸橼酸西地那非等。临床上使用淫羊藿治疗早泄的药方和病例在国内中医院中较为普遍，但公开的文献报道较少。从目前报道看，淫羊藿对早泄的治疗效果与上述西药效果类似。

利多卡因是一种局部麻醉药物，其通过降低阴茎神经敏感度达到治疗目的。曾靖等[30]发现淫羊藿水提取液有局部麻醉的效果，故淫羊藿的作用机制可能与利多卡因一致，但疗效更好。张士更等[31]比较了淫羊藿苷复合物与利多卡因凝胶对原发性早泄的疗效，通过向患者进行问卷调查判定药物效果，发现淫羊藿苷复合物组的各项指标均优于利多卡因凝胶组。万焕真等[32]的临床试验也证实，脱水淫羊藿素同系物与5-羟色胺选择性重摄取抑制剂（serotoninselective reuptake inhibitor，SSRI）可协同改善性功能障碍，作用效果与枸橼酸西地那非、他达拉非等相当，但脱水淫羊藿素同系物不良反应小、安全性高。

8 结语

淫羊藿（苷）对男性生殖系统具有保护作用，可以促进睾酮合成、促进精子生成并改善精子生成的微环境，同时对雄性生殖系统损伤后的恢复也有积极促进作用；还可以促进阴茎勃起，治疗早泄等。但有研究发现，淫羊藿（苷）使用的浓度如果过高，则会对男性生殖系统的功能具有损伤作用，因此临床上使用时剂量要适宜。

目前在临床治疗男性生殖系统疾病时，一般是将淫羊藿作为中药方剂的一种成分使用，缺乏单独使用的报道。淫羊藿苷是淫羊藿中含量最多的主要药用活性成分，近年利用现代实验方法对单独应用淫羊藿苷在男（雄）性生殖方面作用机制的研究也逐渐增多，尤其是有关促进勃起功能的作用机制的研究较为深入，但其他方面的机制研究目前还较少，有待于进一步探讨。