子宫内膜异位症发生发展中的HIF-1α及其相关信号通路

温萍华，王细文，张蔚，刘义，刘恒炜

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是一种以子宫内膜组织（腺体及间质）在子宫腔以外的部位定植和生长为特点的妇科良性疾病，好发于育龄期妇女，是引起痛经、慢性盆腔疼痛及不孕等病症的重要原因。EMs虽是一种良性疾病，但具有侵袭、转移和复发等恶性生物学行为[1]。目前EMs的发病机制仍未阐明，以Sampson教授的“经血逆流种植学说”为主导理论，细胞侵袭黏附、血管生成、炎症反应和免疫逃逸等多种因素共同参与[2]。在此过程中，缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α）及其相关信号通路发挥重要调节作用。同时，这些信号通路的发现与研究也为治疗EMs提供了新思路。根据细胞生物学功能分类描述HIF-1α参与调控的信号通路，就其在EMs发病机制中的研究进展进行综述。

1 HIF-1α的概述

1.1 HIF-1α的结构HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β 2个亚基组成的异二聚体。α亚基受氧浓度影响较大，在低氧环境中才能稳定表达，而β亚基受氧浓度影响较小。因此，HIF-1的活性主要取决于α亚基的活性。HIF-1α主要由bHLH、PAS、N-TAD和C-TAD 4 个结构域和2 个双片段核定位信号（nuclear localization signal，NLS）构成。低氧条件下，HIF-1α通过bHLH、PAS结构域与HIF-1β结合形成异二聚体HIF-1，并与DNA上的缺氧反应元件（hypoxiaresponsive element，HRE）结合进而激活转录功能[3]。N-TAD和C-TAD是HIF-1α的2个反式激活结构域，可通过调节HIF-1α的降解进而调控其转录激活功能。脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PH）和HIF抑制因子（factor-inhibiting HIF，FIH）均为氧依赖酶，两者共同调节HIF-1α的降解。常氧条件下，PH可使HIF-1α上的脯氨酸羟基化，也可使赖氨酸乙酰化，而FIH可使位于C-TAD上的天冬酰胺羟基化。PH和FIH最终均通过泛素蛋白酶途径导致HIF-1α降解。NLS通过与核孔蛋白结合，协助HIF-1α入核[4]。HIF-1α的降解除了通过氧依赖的结构域调节外，还可以通过一些非氧依赖性途径进行调节，如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）等。

1.2 HIF-1α的生物学功能在低氧环境中，机体会形成以HIF-1α为核心的低氧调控网络。机体通过调节HIF-1α及其相关信号通路来调控相应下游靶基因的表达，进而调节细胞增殖凋亡、免疫逃逸等细胞生物学行为，从而提高细胞和组织的缺氧耐受力，使自身更好地适应低氧环境。HIF-1α调控众多的下游靶基因，涵盖众多生物学行为，诸如低氧条件下的应激反应、炎症反应、免疫反应、糖酵解途径、细胞侵袭转移及新生血管生成等，使得缺氧的细胞和组织在低氧环境下得以适应与存活[5]。

1.3 HIF-1α参与疾病发生、发展低氧除了可使细胞逐渐产生适应性进而得以存活外，长期低氧诱导的凋亡抵抗还可能参与肿瘤等疾病的发生与发展。HIF-1α本身是受多种信号分子调控的转录因子，而其又调控多个靶基因的转录，故HIF-1α参与调控疾病的过程十分复杂。其复杂性既体现在信号通路的多样性，还体现在HIF-1α参与疾病发生、发展过程中的两面性。

HIF-1α通过调控不同的信号通路，参与不同疾病的发生过程以及同一疾病的不同发展阶段。HIF-1α参与的不同信号通路大致可分为2类：氧依赖型通路和非氧依赖型通路。其中，又可根据靶基因的生物学功能将氧依赖型通路分为细胞增殖、细胞转移与侵袭、血管生成和细胞糖代谢等几大类。如HIF-1α可通过HIF-1α/Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）途径调节细胞增殖[6]。非氧依赖型通路主要是通过HSP70和小泛素样修饰蛋白1等蛋白分子实现。

1.4 EMs中HIF-1α的表达特征近年来，国内外学者已经在多种EMs动物模型和人类EMs病灶中检测到HIF-1α的异常表达。Wu等[7]将16例正常人子宫内膜组织与14例EMs患者的异位子宫内膜组织进行比较，发现从异位子宫内膜组织分离出来的基质细胞中HIF-1α mRNA水平高于正常子宫内膜的基质细胞。此外，研究还发现异位子宫内膜组织在高表达HIF-1α的同时，与血管形成、细胞黏附和侵袭等有关的基因也呈高表达状态，两者呈正相关[8]。提示EMs的发病可能与HIF-1α及其相关信号通路对细胞生命活动的影响有关。

2 HIF-1α相关信号通路调控EMs发生、发展的机制

2.1 细胞侵袭、转移及上皮-间质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）根据“经血逆流种植学说”，子宫内膜细胞的侵袭、迁移是子宫内膜发生异位种植的前提。而EMT是子宫内膜细胞获得侵袭、迁移能力的重要机制之一[9]。EMT是指具有极性的上皮细胞转化为运动性较强的间充质表型细胞的过程，是上皮细胞失去细胞连接进而获得迁移侵袭能力的重要原因。E-钙黏蛋白（E-cadherin）是上皮细胞标志物之一，而N-钙黏蛋白（N-cadherin）则为间质细胞标志物之一。细胞表现出的E-cadherin低表达和N-cadherin高表达是EMT最显著的特征[10]。在低氧环境诱导下，子宫内膜腺上皮细胞Ecadherin表达下调，同时N-cadherin等多种间质细胞标志蛋白表达上调；敲除HIF-1α基因后，低氧诱导上皮细胞的侵袭能力明显减弱[11]。因此，HIF-1α及其相关信号通路被认为与子宫内膜细胞侵袭转移以及子宫内膜异位种植密切相关。

2.1.1 HIF-1α/Wnt/β-catenin通路 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一类以Ca2+、Zn2+等金属离子为辅助因子的蛋白酶，是β-catenin下游的靶基因之一，其可通过降解细胞外基质来增加肿瘤细胞的侵袭能力。HIF-1α可通过增强β-catenin的激活和淋巴增强因子（lymphoid enhancer factor，LEF）的表达来调节Wnt/β-catenin信号通路[12]。Xiong等[11]对比过表达HIF-1α以及沉默HIF-1α的子宫内膜腺上皮细胞，发现HIF-1α与β-catenin的表达呈正相关。β-catenin参与多种癌症的EMT过程，促进癌细胞的侵袭和转移。Xiong等[13]用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）处理子宫内膜间质细胞后，发现细胞中HIF-1α和β-catenin的mRNA水平分别下调75%、85%，且经过siRNA处理后的子宫内膜细胞侵袭能力显著低于未经处理的子宫内膜细胞。低氧条件下，HIF-1α的稳定表达促进异位子宫内膜细胞βcatenin的表达以及EMT过程[14]。因此，HIF-1α介导的Wnt/β-catenin信号通路的过度激活可能导致EMs的发生。

2.1.2 HIF-1α/长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）UBOX5-AS1通路 lncRNA可通过调控组蛋白修饰和DNA甲基化影响染色质结构和基因表达[15]。UBOX5-AS1是在卵巢EMs组织中发现的一种lncRNA，在EMs异位子宫内膜组织中可观察到lncRNA UBOX5-AS1的异常高表达。通过分析卵巢EMs组织发现，异位内膜组织中HIF-1α和lncRNA UBOX5-AS1的表达高于正常内膜组织，且两者呈正相关[16]。推测低氧可通过促进HIF-1α稳定表达进而上调子宫内膜基质细胞lncRNA UBOX5-AS1表达，参与EMs的发生与发展过程。

2.1.3 HIF-1α/大肿瘤抑制基因1（large tumor supressor gene 1，LATS1）/Yes 相关蛋白1（Yesassociated protein 1，YAP1）通路 YAP1是一种多功能转录激活因子，可被丝/苏氨酸蛋白激酶LATS1磷酸化进而通过泛素蛋白酶途径降解。YAP1过表达可通过促进癌细胞增殖、迁移以及抗凋亡，加速癌症的发展[17]。在EMs中，高表达的YAP1可促进异位子宫内膜细胞增殖与迁移。Lin等[18]采用免疫组织化学检测发现，异位子宫内膜组织中LATS1表达下调，YAP1表达上调，且YAP1的表达与HIF-1α的表达呈正相关。低氧条件下，过表达HIF-1α可通过抑制LATS1的表达，促进YAP1表达。此外，当使用siRNA下调YAP1或通过药物抑制YAP1功能时，异位内膜细胞的增殖、迁移能力显著降低。因此推测，高表达的YAP1可通过促进异位子宫内膜细胞的增殖和迁移，参与EMs的发生与发展。

2.1.4 G蛋白耦联雌激素受体（G protein coupled estrogen receptor，GPER）/HIF-1α/MMP-9通路 GPER是一种拥有7个跨膜结构域的G蛋白耦联受体，是一种新的雌激素受体。雌二醇（estradiol，E2）是GPER的激动剂，而G15是高亲和力和高选择性的GPER拮抗剂。EMs在位子宫内膜组织中GPER的表达高于正常子宫内膜组织[19]。Zhang等[20]用E2刺激子宫内膜基质细胞后发现HIF-1α的表达显著增加，而先用G15预处理再用E2刺激子宫内膜基质细胞发现HIF-1α的表达明显降低。此外，当用E2刺激子宫内膜基质细胞时，酶联免疫吸附测定显示HIF-1α的靶基因MMP-9和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达也增加。提示在EMs中，GPER激动剂E2可通过上调HIF-1α激活其靶基因MMP-9和VEGF的表达，进而促进子宫内膜基质细胞的迁移和血管生成。

2.2 细胞增殖、凋亡早期有学者用不同浓度的氧处理人子宫内膜组织后，将其移植到重度联合免疫缺陷（server combined immune-deficiency，SCID）小鼠模型上，同等条件下饲养相同的时间后发现，低氧组（5%O2+95%CO2）小鼠异位子宫内膜病灶的生长速度明显快于常氧组（95%空气+5%CO2），且低氧组病灶中VEGF和HIF-1α的表达明显高于常氧组[21]。由此可知，低氧环境可以促进异位子宫内膜细胞的存活、增殖以及血管生成，且该过程可能受到HIF-1α及其相关信号通路调控。

2.2.1 磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/HIF-1α通路 PI3K是细胞中重要的信号调节蛋白，不仅具有磷脂酰肌醇激酶的活性，还具有丝/苏氨酸激酶的活性。许多蛋白信号分子可激活PI3K。激活的PI3K可使磷脂酰肌醇4,5-双磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）磷酸化进而产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3）。而PIP3可使AKT构象发生变化，进而产生磷酸化位点。3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1）与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2（mammalian target of rapamycin complex 2，mTORC2）可将AKT磷酸化进而激活AKT。AKT可增强HIF-1α的活性进而激活其下游靶基因的转录，从而影响异位子宫内膜细胞的增殖、凋亡及存活。Choi等[22]研究发现，在EMs中mTOR的过度活化可导致凋亡抑制基因B细胞淋巴瘤2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）与凋亡促进基因B细胞淋巴瘤2相关X蛋白（Bax）的比值增大，进而抵抗低氧诱导的细胞凋亡，增强异位子宫内膜细胞对低氧环境的耐受力。

2.2.2 HIF-1α/双特异性磷酸酶2（dual-specificity phosphatases 2，DUSP2）/白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）/信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路 胱天蛋白酶（Caspase）是一类存在于细胞质中的蛋白酶，与真核细胞凋亡的调控密切相关。通过对异位子宫内膜细胞的基因表达情况进行分析，发现在异位内膜细胞中DUSP2表达下调，IL-6表达上调[23]。而IL-6的异常表达是由低氧介导的DUSP2表达下调所导致。IL-6进一步通过磷酸化激活STAT3，最终抑制Caspase-3活化，可使异位子宫内膜细胞免于凋亡。

2.2.3 HIF-1α/微小RNA-210（microRNA-210，miR-210）通路 miR-210是一种低氧反应型miRNA。Xu等[24]研究发现，在缺氧48 h的条件下，miR-210过表达的子宫内膜基质细胞的活力明显高于敲除miR-210的细胞，提示过表达miR-210在一定程度上促进了细胞在缺氧条件下的存活。研究发现在肾癌组织中miR-210是HIF-1α的下游靶基因[25]。常氧条件下过表达HIF-1α能够促进子宫内膜基质细胞miR-210的表达。因此，低氧环境下，HIF-1α稳定入核，进而上调miR-210的表达，而miR-210可通过抑制原癌基因Bcl-2等途径促进细胞自噬，提高缺氧条件下异位子宫内膜细胞的存活率和减少细胞凋亡，进而促进EMs的发生、发展。

2.3 血管生成在缺氧微环境下，受HIF-1α调控的与血管生成相关的下游基因超过60余种，其中VEGF是最重要的下游靶基因。HIF-1α入核后形成缺氧反应元件（hypoxia response elements，HREs）并与VEGF基因启动子区域结合，进而上调VEGF的表达。VEGF可通过与血管内皮细胞上的特异性受体结合来调节血管内皮细胞的驱化，进而促进新生血管生成[26]。此外，HIF-1α除了能直接调控VEGF表达来影响新生血管生成外，还可通过其相关信号通路影响异位子宫内膜病灶的新生血管生成。

2.3.1 HIF-1α/miR-20a通路 Lin等[27]研究发现miR-20a在EMs患者的异位子宫内膜组织中显著上调。在EMs发生、发展过程中，miR-20a可通过调控DUSP2影响异位子宫内膜组织的血管生成。低氧条件下，稳定表达的HIF-1α可上调miR-20a的表达。高表达的miR-20a可抑制DUSP2表达，导致细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）活化时间延长，最终使多种血管生成相关基因表达增加，促进异位内膜组织的血管形成。

2.3.2 miR-199a/HIF-1α/VEGF通路 除了正向调控作用外，有些miRNA可抑制异位子宫内膜组织的血管生成从而发挥负调控作用。研究发现，过表达miR-199a可通过抑制HIF-1α下调VEGF的表达来抑制肿瘤组织的血管生成[28]。Dai等[29]研究发现，在子宫内膜基质细胞中miR-199a可通过下调HIF-1α抑制VEGF-A的表达，从而降低异位子宫内膜细胞的血管生成潜能。由此可见，不同的miRNA对HIF-1α的作用不同，对异位子宫内膜组织血管生成的影响也具有两面性。

2.3.3 HIF-1α/鸡卵清蛋白上游启动子转录因子Ⅱ（chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor Ⅱ，COUP-TFⅡ）/血管生成素（angiopoietin，Ang）通路 COUP-TFⅡ属于核受体超家族成员之一，而Ang是一种具有促血管生成作用的细胞因子。研究发现COUP-TFⅡ可抑制正常子宫内膜细胞中Ang的表达[30]。有研究发现EMs异位子宫内膜基质细胞中HIF-1α表达上调，COUP-TFⅡ表达下调[31]。进一步研究证实，在低氧条件下，HIF-1α可下调COUP-TFⅡ的表达，进而导致Ang表达升高，促进EMs异位病灶新生血管生成[32]。

2.3.4 HIF-1α/DUSP2/IL-8通路 IL-8是由多种细胞分泌的一种细胞因子。除了作为炎症介质介导炎症反应外，IL-8还是一种免疫细胞源性的血管生成因子。低氧条件下，HIF-1α可通过抑制DUSP2的表达来延长ERK 和p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）的激活时间，从而上调IL-8的表达，启动IL-8介导的血管生成机制[33]。除此以外，ERK的活化可以进一步促进HIF-1α的积聚，形成一个正反馈环路，促进异位子宫内膜组织的新生血管生成[34]。

2.4 细胞黏附黏附是脱离宫腔的异位子宫内膜细胞和碎片发生种植的第一步，也是异位病灶形成的先决条件和重要步骤。整合素（Integrins）作为细胞黏附分子的重要组成部分参与了这一过程。研究发现，Integrins介导了EMs的发生[35]，但盆腔低氧微环境如何诱导Integrins表达异常，异常表达的Integrins如何参与EMs的发生仍未知。除Integrins外，炭疽毒素受体2（anthraxtoxin receptor 2，ANTXR2）也被认为与EMs异位内膜细胞的黏附能力有关。随着对EMs发病机制研究的深入，发现HIF-1α及其相关信号通路参与Integrins和ANTXR2介导的EMs发生、发展过程。

2.4.1 HIF-1α/转化生子因子β1（transforming growth factor-beta 1，TGF-β1）/Smad通路 近年来，研究人员针对Integrins与EMs发生、发展之间的关系开展了更加深入的研究。Lin等[36]研究发现，与正常内膜和EMs 在位内膜相比，EMs 异位内膜组织中HIF-1α和Integrins相关分子（Integrin-α5、Integrin-αV、Integrin-β3和Integrin-β5）的表达显著升高，两者呈正相关。HIF-1α是通过上调TGF-β1进而上调Smad蛋白的表达，最终使得上述Integrins相关分子表达上调。低氧能够显著增强子宫内膜基质细胞的黏附能力，同时促进TGF-β1和Integrins表达，而沉默HIF-1α能够逆转低氧诱导的TGF-β1和Integrins表达上调，并降低细胞黏附能力。提示HIF-1α可通过TGFβ1/Smad途径调控Integrins介导EMs的发生。

2.4.2 HIF-1α/EZH2/ANTXR2通路 通过对EMs小鼠模型的观察发现，EMs异位子宫内膜基质细胞中ANTXR2表达水平越高，其黏附能力越强，且低氧应激反应是ANTXR2异常表达的驱动力[37]。低氧条件下，过表达的HIF-1α可通过抑制EZH2蛋白表达促进ANTXR2激活，增强异位子宫内膜基质细胞的黏附能力。此外，ANTXR2还可通过促进YAP1蛋白转录，促进异位子宫内膜基质细胞的增殖及血管生成[37]。因此，ANTXR2参与EMs发生、发展的多种病理过程。

2.5 其他在EMs发生、发展过程中，HIF-1α及其相关信号通路除了与细胞增殖、凋亡以及血管生成等细胞生命活动有关外，还与糖代谢、细胞自噬以及异位子宫内膜组织的炎症有关。

2.5.1 糖代谢 EMs具有有氧糖酵解的糖代谢特点，有氧糖酵解体现在细胞葡萄糖消耗增加，乳酸产量增多。稳定表达的HIF-1α可激活其靶基因的转录，而HIF-1α的靶基因包含许多糖代谢的关键酶，其中包括葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）、丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1）和乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）等[38]。HIF-1α可上调GLUT的表达，促使更多的葡萄糖进入细胞。将25例EMs患者的异位内膜细胞、在位内膜细胞与35例非EMs患者的正常内膜细胞进行比较发现，异位内膜细胞中LDHA表达水平显著高于正常内膜细胞和在位内膜细胞[39]。推测HIF-1α可能通过上调LDHA以及PDK1的表达，改变细胞糖代谢方式，使异位子宫内膜细胞逐渐适应低氧环境，抵抗细胞凋亡，促进细胞存活。

2.5.2 细胞自噬 细胞自噬是指生物膜将细胞质内受损细胞器和错误折叠蛋白质包裹、转运至溶酶体内降解，并得以循环利用的动态调控过程[40]。细胞自噬可使细胞适应缺氧环境，与此同时激活保护机制，使细胞在缺氧条件下得以存活[41]。此外，细胞自噬与细胞侵袭、迁移、凋亡及EMT等过程息息相关，因此其在EMs发生、发展过程中起重要作用[42]。在缺氧条件下处理人子宫内膜基质细胞和腺上皮细胞，可观察到HIF-1α、微管相关蛋白1轻链3（microtubuleassociated protein1 light chain 3，MAP1LC3）等蛋白分子表达上调，通过透射电镜可观察到两种子宫内膜细胞中自噬小体数量增多[43]。因此，低氧介导的HIF-1α稳定表达可促进子宫内膜细胞自噬水平。

低氧诱导的细胞自噬主要通过PI3K/AKT/HIF-1α经典信号通路和HIF-1α/lncRNA肺腺癌转移相关转录本1（metastasis associated in lung denocarcinoma transcript 1，MALAT1）非经典信号通路2种途径介导EMs的发生、发展过程。PI3K/AKT/HIF-1α信号通路可通过促进异位子宫内膜细胞自噬抵抗低氧诱导的细胞凋亡，从而使异位子宫内膜细胞存活。lncRNA MALAT1是一类与肺癌转移相关的lncRNA。低氧环境中，HIF-1α可上调MALAT1的表达。高表达的MALAT1进一步激活细胞自噬，抵抗细胞凋亡，促进异位子宫内膜细胞的存活[44]。

2.5.3 组织炎症 EMs常伴随慢性盆腔炎症和慢性盆腔疼痛，因此炎症反应被认为是EMs发生的重要机制之一。作为主要促炎介质的前列腺素（prostaglandin，PG）则被认为参与EMs的发生。环氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）在PG合成中发挥重要作用。既往研究发现，异位子宫内膜组织中COX-2与PGE2表达升高。在EMs中，HIF-1α能够通过不同的途径调节COX-2的表达，其中包括HIF-1α/小异二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）/尾型同源盒转录因子1（caudal-related homeobox 1，CDX1）/COX-2途径以及HIF-1α/ERK/p38 MAPK/COX-2途径。

HIF-1α可通过激活孤儿核受体SHP的转录来进一步活化CDX1，进而增强COX-2转录活性，介导EMs发生、发展过程中的炎症反应[45]。此外，HIF-1α不仅能抑制DUSP2表达，延长ERK和p38 MAPK的活化时间，促进VEGF介导的异位内膜组织的血管生成，还能促进COX-2表达，增强异位内膜组织的炎症反应[33]。

除PG外，高迁移率族蛋白1（high mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1）也被认为是引发EMs炎症的介质之一[46]。HMGB1是由多种免疫细胞分泌的一种非组蛋白DNA结合蛋白。Huang等[47]研究发现，异位子宫内膜组织中HMGB1的表达水平明显高于正常内膜和在位内膜组织。此外，在异位子宫内膜组织中，炎性细胞因子IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-1β的表达水平也显著升高，且与HMGB1表达水平呈正相关。因此，HMGB1可能通过上调IL-6、TNF-α和IL-1β介导炎症反应，进而参与EMs的发生、发展。

3 结语与展望

EMs的发病受多因素的影响，而盆腔缺氧微环境是其中重要因素之一。缺氧条件下，HIF-1α及其相关信号通路构成了一个十分庞大且复杂的调节系统，在EMs发生、发展的多个关键环节起到关键作用。因此，深入探究EMs中HIF-1α及其相关信号通路，对于进一步阐明EMs的发病机制具有重要意义，并能够为指导EMs的临床治疗提供新思路和新靶点。目前EMs的主要治疗方法包括手术切除异位病灶以及激素治疗[48]。这些治疗方法特异度较低，且具有较多的不良反应。因此，从HIF-1α及其相关信号通路介导EMs发生、发展的角度出发，寻找特异度高、不良反应少的EMs新型治疗方法迫在眉睫。未来可针对HIF-1α抑制剂在EMs中的治疗效果和作用机制开展相关研究，以期为EMs的临床治疗和药物研发提供理论支持和广泛的临床应用前景。