肥胖型PCOS患者的生物学特征和临床特征

王娇剑，鲁娣，陈然然，宋殿荣

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种以排卵功能障碍和高雄激素血症为特征、临床表现高度异质性的内分泌代谢紊乱综合征，全球约10%～15%的女性受其影响[1]。PCOS临床表现呈多样性，临床特征包括月经稀发、闭经、不孕、肥胖、多毛、痤疮和黑棘皮症等，极少数患者能表现所有症状和体征，多数患者仅表现其中的一种或几种。研究表明超过50%的PCOS患者超重或肥胖[2]。目前肥胖的判定标准世界范围尚不一致，主要包括世界卫生组织（World Health Organization，WHO）标准：体质量指数（body mass index，BMI）25.0～29.9 kg/m2为超重，BMI≥30.0 kg/m2为肥胖；亚太地区标准：BMI 23.0～24.9 kg/m2为超重，BMI≥25.0 kg/m2为肥胖；中国标准：BMI 24.0～27.9 kg/m2为超重，BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。因此，中外文献中对于PCOS患者肥胖与否的判定标准也存在差异。肥胖型PCOS包括超重和肥胖的PCOS患者。现通过比较肥胖型和非肥胖型PCOS患者生物学特征，综述肥胖对PCOS患者的影响。

1 肥胖对PCOS临床特征的影响

国际上对于PCOS的诊断标准尚未统一，较为公认的是2003年鹿特丹诊断标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素血症或高雄激素的临床表现；③超声显示卵巢多囊样改变；以上3项符合2项并且除外造成高雄激素的其他原因即可诊断。据此可分为4个亚型：Ⅰ型（①+②+③）、Ⅱ型（①+②）、Ⅲ型（①+③）和Ⅳ型（②+③）。4个亚型间肥胖发生率无显著差异[3]。Dapas等[4]应用全基因组关联研究（genomewide association study，GWAS）对893例PCOS患者的基因进行聚类分析，同时测定了PCOS患者的BMI、生殖和代谢实验室评价指标，聚类结果显示了两种不同的PCOS亚型，一种为生殖亚型，特征为黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）和性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）水平较高，而BMI和胰岛素水平相对较低；另一种为代谢亚型，特征为BMI、空腹血糖和胰岛素水平较高，SHBG和LH水平较低。由此可见，这2种亚型的PCOS患者BMI呈现不同的特点。BMI与体内脂肪总量密切相关，可作为评价超重/肥胖的指标，提示肥胖可能影响了PCOS的生物学特征。

我国关于PCOS妇女的大型社区研究结果显示，肥胖型和非肥胖型PCOS在月经周期不规则、不孕、超声下卵巢多囊样改变和卵巢体积大小的临床特征方面无显著差异[3,5]。在一项纳入719例PCOS患者的研究中发现，肥胖型PCOS患者多毛发生率高于非肥胖型PCOS[5]，也更易发生黑棘皮症[6]和痤疮[7]。但不同研究结果之间存在差异，可能与样本量以及临床医师对各种临床表现的把握程度不同有关。

我国大规模流行病学调查结果显示，肥胖型PCOS患者腰围、腰臀比显著高于非肥胖型PCOS，并且肥胖型PCOS中心型肥胖人数占比高于非肥胖型PCOS（72%vs.32%）[8]。Satyaraddi等[9]的研究结果显示，肥胖型和非肥胖型PCOS患者分别与BMI匹配的健康女性相比，2个PCOS组的内脏脂肪含量均高于对应的健康对照组，提示无论BMI高低，PCOS患者均存在中心型肥胖现象。2021年美国Dumesic等[10]的研究显示，正常体质量PCOS女性和健康女性的前脂肪细胞在脂肪形成过程中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ）和CCAAT增强子结合蛋白α（CCAAT enhancer binding protein α，CEBPα）基因表达水平的变化相似，但PCOS患者的腹部皮下前脂肪细胞向脂肪细胞的分化加速。瘦素和脂联素是脂肪细胞分泌的生物因子，PCOS患者血清瘦素水平显著高于健康女性[11]。de Medeiros等[12]荟萃分析显示，瘦素水平与BMI、腰臀比、总胆固醇、三酰甘油、LH、雌二醇（estradiol，E2）和雄激素水平呈正相关；脂联素水平与BMI、腰臀比、血糖、胰岛素和三酰甘油水平呈负相关。Alatas等[13]研究结果表明，血清脂联素水平在肥胖型与非肥胖型PCOS患者中无差异，而非肥胖型PCOS患者的脂联素明显低于非肥胖健康女性。同样，Bannigida等[14]的研究表明PCOS患者血清脂联素水平与肥胖无关，但与胰岛素水平和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）程度呈负相关。提示PCOS患者血清脂联素水平的降低可能在PCOS患者的糖脂代谢异常中发挥重要作用。

综上，肥胖型和非肥胖型PCOS患者在月经周期不规则、不孕、卵巢多囊样改变方面表现相同，但肥胖型PCOS患者更易发生多毛、痤疮、黑棘皮症和中心型肥胖。

2 肥胖对PCOS患者性激素的影响

2.1 雄激素高雄激素血症是PCOS主要特征之一，其表现为血清总睾酮、雄烯二酮升高，脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮正常或轻度升高，SHBG降低。SHBG是评价血清游离睾酮的指标，SHBG水平越低，血清中游离睾酮含量越高。高雄激素临床表现包括多毛（唇周、下颌、乳晕周围可见较粗的体毛）、痤疮（多发于面部）、脱发（主要发生在头顶部，毛发弥散性稀少、脱落）及男性化体征（如声音低沉、喉结突出等）。2013年我国一项纳入1 404例女性（719例PCOS患者，685例健康女性）的大规模临床研究结果显示，肥胖型PCOS患者血清睾酮水平显著高于非肥胖型PCOS患者，多毛评分（即Ferriman-Gallway评分）≥6分在肥胖型患者中占比7.1%、非肥胖型中仅为1.5%[5]。

2.2 促性腺激素早在20世纪50年代已经发现PCOS患者尿液中LH水平升高，但由于PCOS表现具有异质性，LH并未作为诊断PCOS的指标之一。LH水平升高在PCOS的发病中具有重要作用：①LH促进卵泡膜细胞中雄激素的合成，导致高雄激素血症，抑制卵泡发育；②LH脉冲频率增加会减少雌激素和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）的合成，从而抑制卵泡的生长和排卵，③LH促进卵巢胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）分泌，加速鞘细胞中LH与其受体的结合和雄激素的合成，最终促进多囊卵巢的形成。我国大规模病例对照研究发现，肥胖型PCOS患者血清LH水平显著低于非肥胖型PCOS患者，血清FSH水平以及LH/FSH比值在两种表型间无显著差异[5]。Taylor等[15]通过对61例PCOS患者（肥胖者37例、非肥胖者24例）和24例健康女性（肥胖者11例、非肥胖者13例）的BMI、体脂百分比和性激素水平进行分析后发现，PCOS患者的LH水平、LH/FSH比值显著高于健康女性；在PCOS患者中，肥胖型患者的LH水平低于非肥胖型患者，且PCOS患者的BMI、体脂百分比与LH分泌的脉冲振幅呈负相关，而与LH的脉冲频率不相关。但是肥胖影响LH脉冲式分泌的机制尚不清楚，Taylor等推测脂肪因子可能抑制PCOS患者促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌的脉冲振幅或垂体LH反应性，但不抑制PCOS患者LH分泌的脉冲频率。2021年Lin等[16]的Meta分析显示，与非肥胖健康女性相比，非肥胖型PCOS患者的循环脂肪因子水平发生了改变，其中脂联素水平降低，趋化素、瘦素、抵抗素和内脂素水平升高。因此，循环脂肪因子水平的失调可能在PCOS的发生、发展中发挥重要作用，而这与肥胖的程度似乎无关。

2.3 雌激素、孕激素和催乳素由于PCOS患者的慢性持续无排卵或稀发排卵，雌激素水平在PCOS中缺乏周期性的变化节律，关于雌激素在PCOS患者中表达特点的相关研究较少。

Margarit等[17]研究结果显示，PCOS患者分泌期子宫内膜孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达水平显著高于健康女性；排卵期PCOS患者的PR表达也显著高于无排卵PCOS患者。已证实PCOS患者子宫内膜的孕酮反应受损[18]。PCOS患者子宫内膜增生通常与孕激素抵抗有关，孕激素抵抗是指靶组织对生物可利用孕激素的反应性降低，可导致雌激素拮抗能力下降，炎症加重，间质分化不良，阻碍子宫内膜重塑，但是这些变化在肥胖型和非肥胖型PCOS患者中是否有差异尚少见报道。

催乳素是一种由垂体前叶嗜酸细胞分泌的蛋白质激素，主要作用为促进乳腺发育生长，刺激并维持泌乳。近年来发现催乳素对代谢的调节发挥重要作用。研究显示，PCOS患者血清催乳素水平显著低于年龄和BMI匹配的健康女性[19]；进一步分析发现，催乳素水平与空腹血糖呈正相关，与BMI、空腹胰岛素、稳态模型评估的IR指数（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）、三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关[19-20]。

2.4 抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）血清AMH是一种糖蛋白激素，由卵巢内小有腔卵泡的颗粒细胞分泌。检测血清AMH水平是一种识别卵巢多囊样改变的可靠方法，有助于PCOS的诊断[21]。研究显示，PCOS患者AMH水平显著高于健康女性[22]。Tata等[23]的研究显示PCOS患者妊娠期血清雄激素和AMH均呈高循环水平，与非肥胖健康孕妇相比，非肥胖型PCOS孕妇AMH水平显著升高，但肥胖型PCOS孕妇和非PCOS肥胖孕妇的AMH水平无差异；同时发现合并高雄激素血症的非肥胖型PCOS孕妇的AMH水平显著高于无高雄激素血症的非肥胖型PCOS孕妇，肥胖型PCOS孕妇无论是否合并高雄激素血症AMH水平无明显变化。该研究还对孕晚期正常小鼠腹腔内注射AMH，其后代表现出与非肥胖型PCOS相似的特征：动情周期紊乱，卵巢组织学表现出与无排卵表型相同的异常（卵巢内大量囊状扩张卵泡），血清LH、睾酮呈高水平，成功建立了非肥胖型PCOS的动物模型。提示AMH水平升高也可能在PCOS发病中发挥重要的作用。

3 肥胖对PCOS患者代谢的影响

PCOS患者除生殖障碍的表现外，还常常表现出代谢紊乱的特征。研究发现，肥胖型PCOS患者IR、高血压、高脂血症以及代谢综合征患病率均显著高于非肥胖型患者[3]。然而，非肥胖型PCOS患者也存在糖脂代谢紊乱。一项关于非肥胖型PCOS患者代谢紊乱的Meta分析结果显示，与非肥胖健康女性相比，非肥胖型PCOS患者高胰岛素血症、IR、糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高三酰甘油血症、低水平高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-c）和代谢综合征的发生率更高；在亚组分析中，白种人表现IR、IGT、T2DM、高血压和代谢综合征的发生风险增加，而东亚人和印度人未发现显著的代谢变化[24]。韩国一项队列研究发现，PCOS与T2DM发病率的增加独立相关，与是否肥胖无关[25]。提示PCOS患者无论肥胖与否都存在代谢紊乱的风险，而这可能与脂肪形成有关。Leung等[26]检测了正常体质量（BMI为19.5～23.9 kg/m2）PCOS患者与年龄、BMI匹配的健康女性的腹壁皮下脂肪干细胞体外分化为脂肪细胞过程中染色质可及性、RNA表达和脂肪酸合成，发现在脂肪形成过程中，正常体质量的PCOS患者比健康女性腹壁皮下脂肪干细胞的动态染色质重塑更能增强成脂基因表达，促进更多脂肪的存储。

Falcetta等[27]纳入602例PCOS患者并根据年龄分为3组[A组（≤20岁）、B组（21～30岁）和C组（＞30岁）]，结果显示，C组BMI、空腹血糖、总胆固醇和三酰甘油水平显著高于A组和B组，提示PCOS患者代谢综合征的发病率随年龄增长逐渐增高。有研究显示41岁以上PCOS患者代谢综合征的发生率高达50%以上[3]。然而，一项大型高加索人群队列研究结果显示非肥胖型（BMI为20～25 kg/m2）PCOS患者生殖、代谢能力随年龄增长逐渐改善，其腰围、血清睾酮、游离睾酮指数（free androgen index，FAI）、硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterones，DHEAS）、LH/FSH比值和HOMA-IR随年龄的增长呈下降趋势[28]。

PCOS患者无论肥胖与否均存在代谢紊乱的风险，而肥胖可加重PCOS患者的代谢紊乱程度。随着年龄增长，肥胖可能是影响PCOS患者代谢紊乱程度的关键因素。

4 肥胖对PCOS临床疗效的影响

依据我国2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》，PCOS的治疗以对症治疗为主，并结合长期健康管理，包括生活方式干预、调整月经周期、缓解高雄激素症状、调整代谢及促进生育等。

4.1 生活方式干预Reinehr等[29]研究显示，肥胖型PCOS患者经1年的生活方式调整后BMI、腰围、LH、DHEAS、雄烯二酮、总睾酮、三酰甘油、空腹胰岛素水平和IR程度显著降低，SHBG、HDL-c显著上升。提示有效减重能改善肥胖型患者性激素水平和代谢情况。但非肥胖型PCOS患者是否需要减重或减重能否改善其内分泌及代谢水平尚未见文献报道。

生活方式的干预可使肥胖型PCOS患者减重效果显著，进而改善患者的生化指标。但对于无需减重的非肥胖型PCOS患者，是否需要调整生活方式以及生活方式干预对非肥胖型PCOS患者是否适用尚需进一步的研究。

4.2 调整月经周期、降低雄激素水平国内一项对无排卵并经3个月复方口服避孕药（combined oral contraceptives，COC）治疗的PCOS患者的前瞻性研究显示，伴高雄激素血症的PCOS患者停用COC后中位无排卵复发时间为1个周期（范围0～14个周期）；COC治疗前超重（BMI为25～29.9 kg/m2）的PCOS患者停用COC后无排卵的复发时间与COC治疗前正常体质量（BMI为18.5～24.9 kg/m2）的PCOS患者差异无统计学意义[30]。Pkhaladze等[31]的研究显示，对于非肥胖型PCOS青少年患者，单用COC治疗能显著降低LH、总睾酮、游离睾酮水平和IR程度，但体质量较治疗前显著增加；单用肌醇或肌醇联合COC同样可显著降低非肥胖型患者LH、总睾酮、游离睾酮水平和IR程度，体质量较治疗前亦显著降低，且2组在降低体质量水平上无显著差异。

目前对于无生育要求的PCOS患者的治疗主要为应用COC，但存在COC停药后月经稀发或闭经（稀发排卵或无排卵）短时间内复发、体质量增加等问题。COC治疗是否能引起非肥胖型或肥胖型PCOS患者体质量增加当前研究尚存争议。

4.3 调整代谢Kumari等[32]比较了17例非肥胖型PCOS患者和17例肥胖型PCOS患者在接受二甲双胍连续12周治疗（500 mg/次，3次/d）后的排卵率和妊娠率，结果显示非肥胖型PCOS患者的排卵率和妊娠率分别为88%（15/17）、65%（11/17），肥胖型PCOS患者的排卵率和妊娠率分别为29%（5/17）、18%（3/17），差异均有统计学意义（排卵率P＜0.001，妊娠率P=0.001）。提示二甲双胍单药治疗在改善非肥胖型PCOS患者的排卵率和妊娠率方面效果更好。

4.4 促进生育Zhou等[33]对接受超长激动剂方案PCOS患者的BMI和体外受精/卵细胞质内单精子注射-胚胎移植（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer，IVF/ICSI-ET）结局的研究中发现，促性腺激素（gonadotropin，Gn）的使用剂量和用药时间在低体质量组（BMI＜18.5 kg/m2）和正常体质量组（BMI为18.5～24.9 kg/m2）之间相似，超重组（BMI为25～29.9 kg/m2）和肥胖组（BMI≥30 kg/m2）中Gn使用剂量、用药时间显著高于低体质量组和正常体质量组；肥胖组流产率显著高于正常体质量组，多因素Logistic回归分析显示高BMI是流产的独立风险因素。提示超重和肥胖与接受超长方案的PCOS患者预后不良有关。Lin等[34]将1 680例接受冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）的PCOS女性根据BMI分为正常体质量组（BMI为18.5～24.9 kg/m2，972例）、超重组（BMI为25～29.9 kg/m2，480例）和肥胖组（BMI≥30 kg/m2，228例），结果显示除肥胖组和超重组PCOS患者的剖宫产率更高外，3组患者表现出相似的妊娠结局（包括临床妊娠率、流产率、持续妊娠率和活产率），3组低出生体质量发生率、极低出生体质量发生率、早产率和极早产率等新生儿不良结局差异亦无统计学意义。提示BMI不影响接受FET治疗的PCOS妇女的妊娠或围生结局。超重和肥胖对PCOS患者妊娠结局的影响存在争议，可能与治疗及用药方案不同相关。

Oróstica等[35]的研究发现肥胖型PCOS患者子宫内膜组织中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、巨噬细胞标志物CD68和核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等炎症相关指标的表达均明显高于非肥胖型PCOS患者。可以看出，肥胖型PCOS患者子宫内膜保持在较高炎症水平状态，这可能与其生育力较低有关，推测靶向抗炎治疗可能成为提高肥胖型PCOS患者生育能力的有效方法。在对孕晚期正常小鼠腹腔注射AMH建立非肥胖型PCOS动物模型的实验中发现，产前予GnRH拮抗剂小鼠的仔鼠高睾酮和高LH水平得到纠正，提示GnRH拮抗剂可作为治疗非肥胖型PCOS的新策略[23]。

5 结语

PCOS是一种生殖障碍和内分泌系统紊乱疾病，至今病因不清，发病机制不明。尽管肥胖型和非肥胖型PCOS患者在临床表现、血清性激素水平及糖脂代谢方面存在一定差异，但目前研究显示这两者的发病机制均与脂肪代谢障碍或脂肪功能障碍有关，对肥胖型和非肥胖型PCOS患者的分型诊治当前尚无系统研究，是否采用不同的诊疗方案仍有待进一步的分析和探索。