多囊卵巢综合征患者反复妊娠丢失的因素

叶子，马翔

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期高发的临床综合征，发病率约为7%，患者常以不孕和月经不调就诊，不孕症患者中PCOS的发生率为25%～30%。PCOS患者常伴发高雄激素血症和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）为特征的代谢紊乱[1]。反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）是指2次及以上发生在孕24周前的妊娠丢失，包括自然妊娠和辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）妊娠，排除异位妊娠、生化妊娠和反复种植失败。PCOS作为常见的内分泌疾病，既往研究显示与自然流产、RPL有关[2]。本文对PCOS患者RPL的相关因素进行综述，旨在为临床制定诊疗策略提供有意义的参考。

1 胰岛素抵抗

IR不仅影响卵泡发育，还影响胚胎着床，且对妊娠早期胎盘滋养层细胞有直接毒性作用[3]。IR表现为脂肪组织的脂解作用增强，肌肉组织的葡萄糖摄取障碍，糖原异生增强；临床表现为内脏脂肪增多、黑棘皮症和肝脏脂肪变性等。人群IR发生率约10%～25%，PCOS患者IR发生率高达50%～80%[3]，发生RPL的PCOS患者IR的发生率为56%[4]。PCOS妇女的高胰岛素血症可通过干扰正常的胎盘附着导致妊娠丢失[5]。临床上纠正胰岛素代谢异常的药物很多，常用的有二甲双胍。近期的荟萃分析总结了各类药物对PCOS患者IR的影响，发现二甲双胍对空腹血糖和空腹胰岛素的作用更显著[6]。二甲双胍不仅可增加外周组织对胰岛素的敏感性，还能改善PCOS患者子宫内膜的胰岛素信号传导，而胰岛素信号传导对胚胎种植至关重要。二甲双胍可以增强葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter-4，GLUT-4）的表达，刺激AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和肌细胞增强因子2A（myocyte enhancer factor-2A，MEF-2A）的表达，从而改善PCOS患者子宫内膜的IR[7]。研究发现，IR可增加纤溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的水平，升高的PAI-1可增强凝血活性，形成微血栓，增加PCOS患者流产风险[8]，而二甲双胍可以降低PAI-1水平，减少妊娠丢失[9]。另有研究表明，整个妊娠期都使用二甲双胍可能会减少妊娠期增重，并降低2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者的胰岛素用量；还发现与妊娠期单独使用胰岛素的T2DM患者相比，加用二甲双胍的T2DM患者的子代巨大儿的发生率降低，但小于胎龄儿的风险增加；而与使用胰岛素的妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitu，GDM）患者相比，口服二甲双胍的GDM患者其子代新生儿低血糖发生率降低，子代肥胖和脂肪分布改变的风险增加。此外，二甲双胍在妊娠期有良好的耐受性，比胰岛素更容易让患者接受，且未发现致畸风险，证明二甲双胍在妊娠早期是安全的[10]。总的来说，二甲双胍对母体是安全有效的，但还需要进一步的研究明确其使用对子代的不确定性，规避小类风险，以确保母子都有良好结局。

2 糖耐量异常（impaired glucose tolerance）

糖代谢异常包括空腹血糖异常、糖耐量异常和T2DM。PCOS患者糖耐量异常的风险高于年龄和体质量指数（body mass index，BMI）匹配的正常女性，其糖代谢异常以餐后血糖升高为主。一项纳入1 508例PCOS患者的多中心随机对照研究发现，PCOS患者的糖耐量异常与妊娠率低、单胎妊娠丢失率高相关。糖耐量异常主要是由于系统性IR和继发性β细胞失代偿引起的，而单纯空腹血糖异常（isolated impaired fasting glucose）主要是由胰岛素分泌减少和肝糖原输出增加引起的，糖耐量异常和单纯空腹血糖异常都是血糖正常和糖尿病之间葡萄糖调节异常的中间状态，这种状态可能影响子宫内膜容受性，增加流产风险[11]。还有研究对117例RPL患者与年龄匹配的正常足月分娩人群比较分析后发现，RPL可能与糖耐量异常有关。高血糖可能会增加囊胚内碎片，减少内细胞团，使发育中的组织凋亡，造成妊娠丢失[12]。上述研究进一步证明了RPL与糖耐量异常的相关性，也提示对PCOS合并RPL患者进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）的必要性，尽早干预以减少不良妊娠结局。

3 肥胖和血脂异常

众所周知，超过50%的PCOS患者合并肥胖，肥胖不但会加重PCOS的症状[13]，还影响妊娠结局[14-15]。研究发现，BMI与活产率有关，肥胖显著增加自然流产的风险[16-17]。尽管肥胖导致RPL的机制尚不完全清楚，但与肥胖相关的代谢紊乱，如高胰岛素血症、血脂异常、炎症性脂肪因子增加和瘦素浓度升高，可能会影响卵母细胞或胚胎生长的环境[18]，放大对代谢和生殖的不良影响。肥胖使卵泡膜细胞对黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）的刺激更加敏感，并通过促进卵巢产生更多的雄激素，进一步加重功能性卵巢高雄激素血症[19]。有研究表明，BMI为25～35 kg/m2时，代谢综合征与累积活产率低有关（P=0.014），代谢综合征患者的临床妊娠率或活产率显著降低[20]。有研究将PCOS患者分为血脂异常组和血脂正常组，回顾性分析拮抗剂方案的ART临床结局，发现2组患者早期流产率差异无统计学意义（P＞0.05）；校正BMI后，血脂异常对胚胎种植率、生化妊娠率、临床妊娠率及活产率有负面影响（P＜0.05）；Logistic回归分析显示三酰甘油升高与临床妊娠率负相关（OR=0.274，95%CI：0.080～0.946，P=0.041）[21]。这也进一步表明，肥胖和血脂异常会增加PCOS患者发生RPL的概率，而对于这类人群，可以进行饮食结构调整、生活方式干预及体质量管理，以减少肥胖的不良影响，改善妊娠结局。

4 雄激素

雄激素对维持女性正常的生殖功能十分重要，其来源于卵巢、肾上腺皮质和周围组织中的胆固醇转化。人体内的雄激素包括雄烯二酮、睾酮、双氢睾酮、脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S）等，雄激素在体内主要是以结合形式存在，只有少量是以游离形式存在的。任何一种雄激素水平的异常升高都可以引起高雄激素血症的临床表现。而高雄激素血症是PCOS的诊断标准之一，在PCOS患者中，高雄激素血症的发生率高达60%～80%[22]。雄激素过多可能导致PCOS患者不孕、妊娠丢失及妊娠期并发症。Cocksedge等[23]研究发现，RPL患者如果伴有雄激素水平升高，随后妊娠再次流产的风险将显著增加（游离雄激素指数＞5组和游离雄激素指数≤5组流产率分别为68%和40%，P=0.002）。但Kazerooni等[24]发现RPL组患者睾酮水平与正常对照组差异无统计学意义，提示RPL与高雄激素水平无关。一项体外实验提示，高雄激素水平可改变与子宫内膜生长和胚胎种植有关的细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制因子2a（cyclin-dependent kinase inhibitor 2a，CDKN2a）的表达水平，推断雄激素过多可能导致子宫内膜容受性受损和RPL[25]。此外，高雄激素血症和IR之间的相互协同关系进一步导致女性性激素失衡，血管生成失调，并诱发子宫内膜炎症状态，从而影响胚胎着床和胎盘形成[26]。雄激素还可以影响宫颈重塑和子宫肌层功能，增加不良妊娠结局的发生率[27]。而高雄激素是否是引起PCOS患者妊娠丢失的关键因素以及导致妊娠丢失的机制，期待更多高质量的临床研究提供精准的循证医学证据。

5 LH

LH是由腺垂体细胞分泌的一种糖蛋白激素，在卵泡发育和卵母细胞成熟过程中起着重要的生理作用。关于高基础LH水平对人类生殖的潜在影响是有争议的[28]，早期研究表明高LH水平与RPL是存在联系的，近期研究则发现高LH水平并没有对PCOS患者的妊娠结局产生负面影响[29]。还有研究在排除导致RPL的其他原因（包括染色体、子宫异常及抗磷脂综合征）后，根据年龄、BMI、产次进行匹配，比较了RPL合并PCOS组（1组）、单独RPL组（2组）、单独PCOS组（3组）和正常对照组（4组）的LH水平，发现1组和3组、2组和4组的LH无显著差异[24]。生殖内分泌观点认为，高LH水平对卵泡发育不利，可能会降低卵母细胞质量、受精率和胚胎种植率，增加早期流产率[29]。究其原因可能是卵泡对LH的反应时相提前，使卵母细胞提前完成第一次有丝分裂，呈现“老龄化”，卵母细胞质量、受精能力和胚胎着床能力均减弱。此外，2018年欧洲人类生殖及胚胎学会（The European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）指南不推荐RPL患者常规检测LH[2]。这也提示高LH水平与RPL的相关性有待进一步研究证明。

6 同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）

HCY是一种含硫非必需氨基酸，在蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中起重要作用。人体产生的HCY大部分都在细胞内分解代谢，仅有微量释放入血。而HCY代谢所依赖的酶缺陷和（或）叶酸、B族维生素缺乏等均可引起高HCY[30]。许多研究都记录了高HCY对生殖过程的负面影响，包括女性卵母细胞质量差、流产、高血压，男性精子活力低、形态异常，子代先天性畸形、低出生体质量[31]；而母体高HCY水平与自然流产、妊娠期高血压疾病等不良妊娠结局有关[30]。有研究发现，与正常女性相比，PCOS患者的HCY水平增加；且肥胖型PCOS患者体内HCY水平高于非肥胖型PCOS患者[32-33]。还有研究表明PCOS患者发生RPL的风险随HCY水平升高而增加[24,4]。HCY导致RPL的可能机制有：①胚胎毒性作用，高HCY可干扰甲基化，破坏胚胎细胞的正常周期，导致胚胎细胞凋亡；②血液高凝状态，高HCY可改变绒毛血管，并使血液处于高凝状态、胎盘动脉形成微血栓，从而影响胚胎种植或导致流产；③增加子宫收缩，高HCY可增加子宫平滑肌收缩的幅度和频率，从而增加不良妊娠的发生。所以，检测HCY水平对预测妊娠结局有一定的临床价值，合理补充叶酸和B族维生素能降低HCY水平，减少妊娠相关疾病的发生，对改善妊娠结局有一定的作用。

7 维生素D（Vitamin D）

维生素D是人体必需的类固醇激素，可以从牛奶、鸡蛋和肉类等食物中摄取，也可由皮肤经紫外线照射产生。25-羟基维生素D3是维生素D在人体血循环中的主要形式，由于其循环浓度最高，且半衰期长，不受钙摄入的影响，可以很好地评估个体的维生素D状态[34]。维生素D缺乏症在PCOS患者中的发生率为67%～85%[35]。有研究发现维生素D与生育能力有关，其参与调节卵泡发育和胚胎植入；卵母细胞成熟障碍、卵子发育停滞和受精异常，可能也是由维生素D缺乏引起的钙和甲状旁腺素内稳态异常导致的[36]。此外，维生素D在胎盘甾体激素生成和子宫内膜蜕膜化中发挥作用以支持生育。包括雌二醇、孕酮、人绒毛膜促性腺激素和人胎盘催乳素在内的激素也受维生素D的调节，对母体免疫耐受、调节子宫-胎盘血流和新生血管的形成至关重要[36-37]。这也从一定程度表明了正常维生素D水平对PCOS患者生育及成功妊娠有着积极影响。因此，在临床上可以监测25-羟基维生素D3水平，及时补充维生素D，以减少妊娠丢失的发生。

8 结语与展望

PCOS作为一种病因不明、临床症状多样的内分泌代谢性疾病，会影响女性的生理心理健康，导致育龄期女性不孕，但其是否直接导致RPL尚存在争议。从目前研究来看，IR、肥胖、高雄激素、高HCY及维生素D缺乏与PCOS患者发生RPL之间存在关联性。针对这类患者，建议根据个体情况，采取临床对症治疗和生活方式干预相结合的方法，并进行随访，及时调整治疗方案，以期获得良好的妊娠结局。未来还需要更多的临床和实验室研究深入探索PCOS与RPL的发生机制以及临床用药对子代的影响，以便为临床诊疗提供更有效的指导。