阿片类癌痛治疗药物制剂的研究进展

黄 晶，赫荣昕，陈绣文，赵春杰，孙 郎

（1.拱北海关技术中心，广东 珠海 519000；2.吉林省知识产权保护中心，吉林 长春 130022；3.珠海市食品药品检验所，广东 珠海 519000；4.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016；5.丽珠集团丽珠制药厂，广东 珠海 519040）

癌痛是中晚期癌症患者最常见的症状，也是影响其生存质量的主要原因之一。研究指出，全球每年有超过500 万的癌症患者遭受着癌痛的折磨。癌痛不仅会使患者出现一系列的生理病理反应，还可严重影响其精神状态，使其出现失眠、焦虑、抑郁等精神症状。现阶段，如何有效减轻癌症患者癌痛的程度、提高其生存质量已成为临床上关注的焦点。阿片类药物是从阿片（罂粟）中提取出的生物碱及其衍生物，具有强效镇痛的作用，是临床上治疗中重度癌痛的基础药物。目前此类药物在癌痛的治疗中应用十分广泛。本文就阿片类癌痛治疗药物制剂的研究进展进行综述，旨在为癌痛的治疗提供参考。

1 治疗癌痛常用的阿片类药物剂型

1.1 固体阿片类药物

目前，国内主要是采用两类阿片类药物治疗癌痛，一类是缓释型阿片类药物，可缓解慢性癌痛；另一类是即释型阿片类药物，可缓解爆发性癌痛[1]。对于长期使用阿片类药物的癌痛患者来说，其总体用药原则是首选口服给药，其他给药途径包括静脉给药、皮下给药、直肠给药、阴道给药等。固体阿片类药物的剂型主要为片剂、胶囊剂等。癌痛患者若存在吞咽功能障碍，或口服阿片类药物出现严重的不良反应，可采用直肠给药的方式对其进行镇痛治疗。对于女性癌痛患者来说，可采用阴道给药的方式为其应用阿片类药物。研究指出，在用药间隔时间和用药剂量相同的情况下，硫酸吗啡控释片口服给药与阴道给药所取得的镇痛效果基本相同。

1.2 液体阿片类药物

对于癌痛剧烈或对口服阿片类药物不耐受的患者，可为其静脉注射、皮下注射或椎管内注射阿片类药物。液体阿片类药物主要有以下几种给药途径。

1.2.1 皮下注射阿片类药物 舒芬太尼、芬太尼、吗啡等阿片类药物均可采用皮下注射的方式给药。但这种给药方式不适用于皮肤过敏或发生肢体水肿的患者，此类患者在用药后易出现不良反应。对于晚期癌症患者来说，为其单次皮下注射吗啡的镇痛效果只能维持2 ～3 h，而持续皮下泵注吗啡可使其长时间保持较高的血药浓度，从而达到持续镇痛的目的。

1.2.2 静脉注射阿片类药物 部分癌痛患者对皮下注射阿片类药物存在禁忌证。此类患者中以末梢循环功能障碍患者和凝血功能障碍患者居多。临床上在对存在末梢循环功能障碍或凝血功能障碍的癌痛患者应用阿片类药物时，主要是采用静脉注射的方式给药。为癌痛患者静脉注射阿片类药物时，有间歇性静脉注射和持续性静脉注射两种方式。若为患者间歇性静脉注射阿片类药物的效果不佳，可持续为其静脉注射此类药物。研究指出，为癌痛（尤其是晚期顽固性癌痛）患者静脉泵注阿片类药物可保持其血药浓度的稳定，避免其血药浓度出现波谷与波峰的变化，从而可获得更为理想的镇痛效果。相关的研究表明，持续为癌痛患者静脉泵注1000 mg/d 的吗啡，可使其镇痛的有效率达到98% 以上，且不会引起严重的不良反应[2]。在为患者静脉泵注阿片类药物期间，应合理调整用药剂量，以便在获得良好镇痛效果的同时减少患者的不良反应，提高用药的安全性。目前，为癌痛患者静脉泵注阿片类药物的镇痛方案已在临床上广泛使用，并取得了良好的效果。此外，若患者能使用自控镇痛泵，可采用静脉自控镇 痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的方式为其应用阿片类药物，以进一步控制此类药物的用量，减轻患者的不良反应。

1.2.3 椎管内注射阿片类药物 自30 多年前有学者提出向蛛网膜下腔注入吗啡可取得良好的镇痛效果以来，椎管内注射阿片类药物的镇痛方案逐渐在临床上得到应用。为癌痛患者皮下注射阿片类药物或静脉注射阿片类药物的镇痛效果若不理想，或其对这两种镇痛方式不耐受，可考虑为其椎管内注射阿片类药物。阿片类药物在椎管内有以下几种分布途径：进入脊髓；在脊髓及硬膜外腔分别通过脊髓动脉和硬膜外静脉丛吸收进入血液循环；随着脑脊液向头端扩散；与硬膜外脂肪结合。近年来随着鞘内药物输注系统的应用，椎管内注射阿片类药物已成为临床上较为常用的一种镇痛方式。阿片类药物在进入椎管后，可作用于脊髓中的阿片受体，从而起到镇痛的作用。另外，椎管内的阿片类药物还可通过脑脊液和血液循环作用于脑干及外周的阿片受体，达到镇痛的目的。研究指出，将舒芬太尼和芬太尼注入椎管后，大部分药物可进入硬膜外脂肪及血液循环中，仅有少量药物进入脊髓产生生物活性[3]。吗啡具有很高的脊髓生物活性，其进入椎管后可作用于脊髓中的阿片受体，进而产生镇痛作用。研究指出，阿片类药物在注入椎管后可在15 ～45 min 内起效，且药效持续的时间较长。作为一种局部给药方式，向椎管内注射阿片类药物不会引起严重的不良反应，用药较为安全。但这种给药方式属于有创给药，给药后患者有发生穿刺点感染的可能，且治疗费用较高，故其临床应用存在一定的限制。

1.3 透皮贴剂型阿片类药物

芬太尼透皮贴剂是一种圆角长方形半透明的薄膜贴剂，其主要成分为芬太尼。与吗啡相比，芬太尼的镇痛效果更强。为癌痛患者使用芬太尼透皮贴剂后，药贴中的芬太尼会透过皮肤进入血液循环中，与μ 阿片受体结合，发挥镇痛的作用。芬太尼透皮贴剂的起效时间是8 ～12 h，在24 h后药效会趋于稳定状态，整个镇痛时间可持续72 h以上[4]。芬太尼主要是通过与中枢神经系统中的μ 阿片受体结合而发挥镇痛作用，故芬太尼透皮贴剂在使用时不需要哪里痛就贴在哪里，可选择贴在患者无皮损、毛发少、平坦、肌肉分布均匀的部位（如前胸、后背、腹部、上肢、大腿内侧等）。这种镇痛方式属于无创镇痛，且能有效控制给药时间和给药部位，降低药物不良反应的发生率，提高用药的安全性。需要注意的是，在应用芬太尼透皮贴剂时禁止使用局部加热设备对用药部位进行加热，以免影响药物吸收的速度。

1.4 半固体阿片类药物

临床上使用的半固体阿片类药物主要为硫酸吗啡栓。硫酸吗啡栓中的主要成分为硫酸吗啡，其镇痛效果较好。硫酸吗啡栓的给药方式为直肠给药。此药可被直肠黏膜迅速吸收入血，再通过两条途径到达全身：一是由直肠上静脉、门静脉进入肝脏；二是经直肠下静脉、肛门静脉、髂静脉绕行进入下腔静脉。与为癌痛患者静脉注射硫酸吗啡相比，为其直肠内应用硫酸吗啡栓引起的不良反应更少，用药的安全性更高。

2 芬太尼新型制剂

2.1 喷雾剂

2.1.1 芬太尼鼻喷雾剂 芬太尼鼻喷雾剂是一种鼻内喷雾制剂，也是世界上唯一一种阿片类药物鼻内喷雾制剂。芬太尼鼻喷雾剂具有起效迅速的特点，其在爆发性癌痛的治疗中可发挥良好的作用。为癌痛患者应用芬太尼鼻喷雾剂后，芬太尼可被鼻黏膜迅速吸收，在12 ～15 min 内血药浓度即可达到峰值。芬太尼鼻喷雾剂使用起来非常便利，且用药的安全性较高。研究指出，患者在使用芬太尼鼻喷雾剂后仅会出现口腔干燥、口腔不适等不良反应，不会引起严重的不良反应。

2.1.2 芬太尼舌下喷雾剂 芬太尼舌下喷雾剂是近年来临床上新研发的一种阿片类药物剂型，尤其适用于存在吞咽功能障碍的癌痛患者。为癌痛患者使用芬太尼舌下喷雾剂后起效迅速，其癌痛症状可在5 min 内得到缓解。但此药具有一定的剂量依赖性，在临床使用时应多加注意。

2.2 芬太尼透黏膜口含剂

芬太尼透黏膜口含剂（oraltransmucosalfentanyl citrate）是一种经口腔黏膜快速吸收并起效的一种短效阿片类药物制剂，主要用于控制爆发性癌痛。此药进入口腔15 min 内就可发挥镇痛的作用，其药效可持续60 min 左右。与其他阿片类药物相比，芬太尼更适合制作成口腔黏膜含剂，因为其具有分子量小且脂溶性强的特点。人体口腔黏膜的表面积较大，且口腔的温度稳定、血管丰富，故芬太尼透黏膜口含剂可快速被口腔黏膜吸收入血，发挥药效。研究指出，与口服吗啡即释片相比，口含芬太尼透黏膜口含剂的镇痛效果更好。

2.3 芬太尼口腔泡腾片

芬太尼口腔泡腾片采用的是口含溶解的方式给药，其在溶解后可通过口腔黏膜吸收入血，发挥镇痛的作用。研究指出，使用芬太尼口腔泡腾片时，经口腔黏膜吸收入血的芬太尼仅占此药的一小部分，但依然可以起到缓解爆发性癌痛的作用。此药具有镇痛效果好、使用方便、不良反应少等特点。相关的研究表明，使用芬太尼口腔泡腾片可有效缓解慢性癌痛和爆发性癌痛。

3 结语

综上所述，目前临床上治疗癌痛的阿片类药物制剂较多，包括固体阿片类药物、液体阿片类药物、透皮贴剂型阿片类药物、半固体阿片类药物、芬太尼新型制剂等。在为癌痛患者使用阿片类药物时，应根据其癌痛的程度、性质及对药物的耐受性等合理选择不同剂型的阿片类药物，争取在获得良好镇痛效果的同时最大限度地减轻其不良反应，提高其对用药的依从性及生存质量。