生物靶向制剂治疗儿童严重哮喘的研究进展▲

魏 露 赵晨阳 肖 衡 唐相君 罗明薇

(四川省攀枝花市中心医院骨科，攀枝花市 617000，电子邮箱：wl314279405@163.com)

【提要】 哮喘是一种异质性的、复杂的慢性疾病。患有严重哮喘的儿童经常出现哮喘急性加重，最终导致肺功能受损，生活质量低下。最近的研究表明，每个哮喘表型都有特定的细胞内分子途径，基于此目前已经开发了几种创新的生物制剂。生物制剂能够精确地靶向特定的炎症性介质，对儿童和成人慢性过敏性疾病的治疗产生了重要影响。本文主要针对几种治疗儿童严重哮喘的生物制剂的适应证、疗效和安全性的研究进展进行综述。

哮喘是最常见的慢性非传染性疾病之一[1]。各国儿童哮喘患病率差异较大，全球患病率为5%～10%[2]。一些指南指出，哮喘管理应基于哮喘控制水平的评估[3]。而哮喘控制水平通过观察经治疗后症状减轻或消除的情况来评估[4]。在大多数情况下，中低剂量的吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)可以较好地控制哮喘；然而，有5%～10%的患者尽管使用了大剂量的ICS，哮喘症状仍然频繁发作，最终导致肺功能下降[5-6]。严重哮喘是指尽管运用大剂量ICS-长效β2受体激动剂(long-acting β2agonist，LABA)和避免接触诱发因素，但仍然难以控制的哮喘。相关研究表明，严重哮喘在12～15岁男性儿童中最为常见[6-7]。患有严重哮喘的儿童经常出现哮喘急性加重，最终导致肺功能受损，生活质量低下，而且发生药物相关副作用的风险很高[8-9]。本文针对用于治疗儿童严重哮喘的新型生物制剂作一综述，旨在为临床医师选择药物提供参考。

1 奥马珠单抗

1.1 作用机制和适用范围 奥马珠单抗是一种人源化的抗IgE单克隆抗体，它是第一个具有儿科适应证的单克隆抗体。奥马珠单抗与IgE Fcε3段结合，阻止它们与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的受体FcεR1结合，这种抗体通过网状内皮系统被快速清除，细胞表面的FcεR1表达也随之减少，从而使得过敏反应减弱[10-11]。奥马珠单抗被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于至少6岁的中度至重度顽固性哮喘、ICS无法控制症状、体外空气过敏原致敏阳性和血清总IgE水平升高(IgE>30 IU/mL但<1 500 IU/mL)的儿童[12]。 虽然不建议血清总IgE水平超过1 500 IU/mL的患儿使用奥马珠单抗，但一些研究显示，部分哮喘和IgE水平高于该上限值的患儿仍可受益[12-13]。

1.2 疗效和安全性 奥马珠单抗每2～4周进行一次皮下注射，用药剂量基于患儿的体重和治疗前血清总IgE水平来制定，范围为75～375 mg[14]。奥马珠单抗在中重度顽固性哮喘儿童中的疗效和安全性在10多年前的几项临床试验中已得到证实。第一项研究是由Milgrom等[15]开展的双盲、随机、安慰剂对照研究，334例6～12岁的中重度顽固性哮喘患儿被随机分配到安慰剂组或奥马珠单抗组，结果显示与安慰剂组相比，奥马珠单抗组二丙酸倍氯米松的使用剂量及使用率均降低，哮喘恶化发生率也更低。此外，几项儿科研究显示，奥马珠单抗通过减少病情恶化、住院、急诊科就诊、每日ICS用量、呼吸道病毒引发的季节性恶化，使患儿肺功能得到改善，哮喘控制效果更好[14,16-18]。然而，34%的严重哮喘患儿在接受奥马珠单抗治疗后，病性仍可能控制不佳，其原因尚不清楚[13]。最近有学者发现，年龄>12岁，过去6个月内哮喘加重和住院，给予支气管扩张治疗前1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)<预测值的90%，以及存在合并症(如肥胖、胃食管反流、慢性鼻炎、鼻息肉和心理障碍)是奥马珠单抗治疗反应不佳的临床预判因素[13]。另外，多种过敏史、总IgE水平高、呼出一氧化氮分数(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)升高和血液嗜酸细胞增多被认为是对奥马珠单抗治疗反应较好的预测因素[13]。目前为止，还没有强有力的证据表明奥马珠单抗真的能改变哮喘的自然进程，其最佳的治疗时间和持续效果仍不清楚，需要更多的研究来评估其在严重哮喘儿童中的用药效果和耐受性。然而，对于没有临床改善的患儿，建议在治疗16～24周后对患儿进行复查，以确定是否继续接受奥马珠单抗治疗[12,10]。奥马珠单抗在临床应用中的安全性高，只有0.1%～0.2%的患儿出现奥马珠单抗相关的过敏性休克，轻微的局部副反应更为常见，如注射部位的疼痛和皮肤反应。

2 美泊利珠单抗

美泊利珠单抗是一种小鼠人源化IgG1单克隆抗体，其可靶向循环中的白细胞介素(interleukin,IL)-5并阻止IL-5与IL-5受体的相互作用。它被美国FDA和欧洲药品管理局批准作为附加的维持治疗方案，用于治疗6岁以上患儿的严重嗜酸细胞性哮喘[19]。根据用药对象的年龄，推荐的剂量和给药时间不同：成人和12岁以上儿童皮下注射100 mg/4周，6～11岁儿童皮下注射40 mg/4周[19-20]。目前尚缺乏标准化的疗效评估标准，而临床表现和实验室参数常常被用作评估疗效的工具。血液中的嗜酸细胞计数和肺功能的改善情况被认为是评估需要定期使用ICS的嗜酸细胞性哮喘患儿对美泊利珠单抗反应的可能参数[21]。目前还没有关于停用美泊利珠单抗的权威建议。国家健康与护理优化研究所的指南建议，如果患儿在使用美泊利珠单抗12个月后显示哮喘恶化减少50%以上，则继续该单抗治疗[22]。然而，也有一些研究显示，中断美泊利珠单抗治疗3～6个月可导致哮喘恶化，以及外周嗜酸性粒细胞增加[23]。

该单抗最常见的不良反应包括注射部位过敏反应、哮喘恶化、呼吸道感染、背痛、头疼和疲劳[24]。其对严重嗜酸细胞性哮喘患者的长期安全性和有效性还需要进一步研究。

3 瑞替珠单抗

瑞替珠单抗是一种结合循环IL-5的IgG4 κ单克隆抗体，它在2016年被批准作为附加疗法用于18岁以上的严重嗜酸细胞性哮喘患者[25]。瑞替珠单抗推荐使用剂量为每4周静脉注射3.0 mg/kg[26]。一个多中心研究Ⅲ期试验表明，在12～75岁的哮喘控制不佳且嗜酸细胞计数大于400个/mL的患者中，与使用安慰剂的患者相比，使用瑞替珠单抗的患者哮喘恶化的情况明显减少，肺功能和生活质量评分得到改善[25-26]。最近的一项研究表明，所有这些有益的影响似乎可以持续24个月[26]。鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、泌尿系统感染、哮喘恶化和头痛是在成人嗜酸细胞性哮喘患者接受瑞替珠单抗治疗过程中普遍报告的不良反应[27]。而瑞替珠单抗在儿童群体中具有良好的长期安全性，只有一个非严重的副作用(嗜酸性食管炎)和一个严重事件(慢性胆囊炎)。未来还需要进一步研究以确定其在严重哮喘儿童中的临床疗效和安全性。

4 贝纳利珠单抗

贝纳利珠单抗是最新获准用于人体的单克隆抗IL-5 R抗体，已于2017年被FDA和欧洲药品管理局批准使用。贝纳利珠单抗与人类IL-5受体的α亚基结构域内的异亮氨酸-61结合而发挥治疗作用。其适应证是用于12岁以上的严重嗜酸细胞性哮喘患者的附加治疗。剂量为每4周皮下注射30 mg(前3次)，然后每8周皮下注射30 mg[28]。3项大型多中心Ⅲ期临床试验对来自26个不同国家的2 730多例患者(包括成人和青少年)进行了贝纳利珠单抗的疗效和安全性调查。其中，在SIROCCO研究[29]和CALIMA研究[30]中，与对照组相比，嗜酸细胞计数>300个/mL的严重过敏性哮喘患者的哮喘恶化次数明显减少，哮喘症状得到改善。贝纳利珠单抗的每8周方案的安全性和有效性与每4周方案相似，甚至在治疗成功的数量上优于每4周方案，该药物可作为严重嗜酸细胞性哮喘患儿治疗方案的选择之一。

5 度普利尤单抗

度普利尤单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，于2017年在美国和欧洲被批准作为中度-重度哮喘和/或中度-重度特应性皮炎的成人和青少年的附加维持疗法。度普利尤单抗与IL-4受体a的α亚基结合，阻断由IL-4和IL-13介导的信号传导，从而发挥治疗作用。Castro等[31]发现，在接受200 mg、300 mg度普利尤单抗治疗的12岁及以上哮喘控制不佳的患者中，分别有48%、46%的患者在52周后年度严重哮喘恶化的次数明显减少，且FEV1得到改善，其效果与治疗开始时的外周血嗜酸性粒细胞水平明显相关。

关于度普利尤单抗的安全性，最常报告的不良反应包括注射部位过敏反应、上呼吸道感染和头痛。开始治疗后，在4.1%～14.0%的患者中观察到嗜酸性粒细胞计数暂时性升高[32]。 度普利尤单抗抑制IL-4和IL-13信号传导，从而抑制嗜酸细胞趋化因子(即eotaxin)的产生，阻断了嗜酸细胞向外周组织的迁移，但不影响嗜酸性粒细胞在髓质中的产生，因此循环中嗜酸细胞的数量随之短暂增加[31-32]。

6 抗胸腺基质淋巴细胞生成素

抗胸腺基质淋巴细胞生成素是目前最新的人源化单克隆抗体之一。淋巴细胞生成素是一种上皮细胞衍生的细胞因子，表达于2型炎症级联的各种免疫细胞中，在哮喘的发病机制中起着重要作用，而抗胸腺基质淋巴细胞生成素可与淋巴细胞生成素结合，从而阻止淋巴细胞生成素与其受体结合[33]。Corren等[33]进行了一项针对哮喘控制不佳的成人患者的Ⅱ期随机对照试验(NCT02054130)，发现与使用安慰剂的患者相比，所有接受任何剂量(70 mg/4周、210 mg/4周、280 mg/2周)抗胸腺基质淋巴细胞生成素治疗的患者每年哮喘恶化率均明显下降，且经支气管扩张治疗前的FEV1有所改善，提示该药物对严重哮喘有较好的效果；此外，其还发现患者Th2生物标志物(嗜酸性粒细胞、FeNO和IgE)减少，认为抗胸腺基质淋巴细胞生成素也可通过影响IL-4、IL-5和IL-13信号通路而发挥作用。相关研究进一步纳入了包含严重哮喘的青少年以评估抗胸腺基质淋巴细胞生成素对儿童的疗效，结果显示，与使用安慰剂的患者相比，使用抗胸腺基质淋巴细胞生成素治疗的患者在52周内的每年哮喘恶化率有所下降，这与血液嗜酸细胞计数、过敏状态和FeNO水平无关；然而，嗜酸细胞计数和FeNO水平较高的哮喘患者也获得了主要益处[34]。近期的随机对照试验结果显示，与该药物相关的严重不良事件包括肺炎和中风(在低剂量抗胸腺基质淋巴细胞生成素组)、吉兰-巴雷综合征(在中剂量抗胸腺基质淋巴细胞生成素组)[35]。

7 抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α是与难治性哮喘相关的重要因子之一。作为新型靶向药物，抗TNF-α单克隆抗体能阻断TNF的生理作用，且没有细胞毒性，不会引起T淋巴细胞的凋亡。目前该类药物主要有依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。抗TNF-α单克隆抗体可以明显改善难治性哮喘患儿的临床症状、肺功能，降低哮喘患者气道高反应性，并能提高其生活质量[36-37]，耐受性良好，最常见的不良反应是注射部位局部过敏反应。尽管上述研究肯定了抗TNF-α单克隆抗体的疗效，但也有研究显示其并不能改善患者的气道炎症、气道高反应性、肺功能及生活质量[38-39]。有学者认为该药物仅对小部分患者有效，今后需进行更多人群的研究确定其在难治性哮喘中的价值，另外也需要关注药物的安全性，尤其是严重感染、恶性肿瘤相关风险的问题。

8 小 结

最近针对过敏性疾病病理生理学的深入研究，使得儿童严重哮喘有了新的治疗策略，其旨在积极改变过敏的自然历史，改善儿童的生活质量。考虑到给药方法、治疗频率和临床改善率的不同，Th2型高度过敏性哮喘可选择奥马珠单抗，Th2型高度非过敏性嗜酸细胞性哮喘可选择IL-5阻断剂或度普利尤单抗。坚持治疗是哮喘控制的关键点之一，度普利尤单抗尽管需要更频繁的给药(每2周1次)，但它可以在家自行给药，不失为一种优势。贝纳利珠单抗具有一个优点，即在头3次给药后仅需每8周给药一次，节约了大量的时间。然而，到目前为止，还需要进一步行随机对照试验来比较不同生物药物的疗效和安全性，以协助医生在临床中对儿童严重哮喘制定最佳的治疗方案。