短暂性脑缺血发作概念的演变▲

张 游 尹亚龙 吴新贵

(广西医科大学第一附属医院中医科，南宁市 530021，电子邮箱：843757818@qq.com)

【提要】 短暂性脑缺血发作(TIA)是由颈动脉或椎-基底动脉系统发生短暂性血液供应不足，引起局灶性脑缺血导致突发的、短暂性、可逆性神经功能障碍。如何早期诊断及改善TIA患者的预后一直是临床研究的热点。从概念的首次提出至最新的指南颁布，TIA的定义经过了3次更改和调整。本文系统回顾分析TIA概念的演变发展过程，旨在探讨TIA的本质。

短暂性脑缺血发作(transient ischaemic attack，TIA)是一种常见的脑血管疾病，其发病机制是基于各种原因所致的椎-基底动脉系统或颈动脉系统的短期内供血不足，导致局部的脑缺血或视网膜缺血，进一步引发可逆转的、反复发作的、短暂的、突然发作的神经功能缺损。部分TIA病例反复发作可发展为脑梗死，严重者会危及生命。过去，TIA被定义为临床症状一般不超过1 h、最长时间不超过24 h的突发脑局部缺血性事件。然而，有研究表明，经磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)检查发现，在部分TIA患者中，许多症状持续时间<24 h的缺血发作与新的梗死相关[1]。因此，美国TIA工作组提出了基于病灶而非发作时间的TIA新定义：由视网膜或大脑局灶性缺血诱发的一过性神经功能缺损，临床症状一般持续时间<1 h，并且没有梗死的证据[2]。2009年，美国心脏协会和美国卒中协会更新了TIA的定义，即“由局灶性脑、脊髓或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，且无责任病灶的证据”[3]。随着临床研究的深入与影像学技术的发展，从20世纪50年代TIA的首个定义被提出至2009年最新指南的颁布，TIA的概念经历了3次更改和调整。本文对TIA概念的演变发展过程进行了系统回顾分析，旨在探讨TIA的本质及发病机制。

1 TIA的24 h定义

1951年以前，临床工作者对TIA这一自限性脑血管疾病没有准确的定义，在既往文献中其被称为“小中风(ministroke)”“暂时性中风(transient stroke)”“暂时性脑发作(transient brain attack)”和“先兆性中风(warning stroke)”等[4]，且对于TIA的诊断没有形成共识，多是通过临床工作者的主观诊断进行评估。1951年，Fisher首次提出了TIA的概念，同时也首次提出TIA的时间概念，认为TIA的症状一般持续5～10 min，也可以持续数小时[5]，这一概念逐渐在临床范围内得到认可及广泛使用。1964年，Acheson和Hutchinson通过研究发现3/4的TIA患者症状持续时间不超过1 h，因此建议将TIA的时间定为1 h内[6]。同年，Marshall[7]发现，若TIA症状持续24 h甚至更长时间，可在组织切片中发现明显的脑实质损伤，建议将TIA的时间定为24 h内。因此，1965年第四届普林斯顿会议制定了TIA的24 h定义[8]，即患者的局灶性脑缺血可引起神经功能一过性缺失，症状完全消失一般不超过24 h。该概念提出后，临床工作者首次对TIA有了时间范围的概念，也可以在问诊中根据发病时间来判断患者的病情，以给予早期检查及处理，故TIA的24 h定义在临床上得到广泛的认可以及大范围的推广应用[9]。但是仍有学者对24 h定义存在质疑，其中主要的质疑是在当时并无CT及其他更加精确的影像学检查的条件下，Marshall仅仅根据对75例患者的临床症状体征观察结果(30例短于1 h，38例长于1 h，7例因死亡而被排除)提出了修改建议，所得结果和结论存在着很大的主观性。

2 TIA 24 h定义的争议

2.1 TIA时间界限的争议 TIA的24 h定义有两个重点，一是发作持续时间小于24 h，二是神经功能障碍在24 h内可完全恢复。但在实际临床工作中依旧存在诊断困难的问题，这是因为可逆性神经功能缺损的症状持续时间超过24 h，但在3周内可完全恢复，该病与TIA有极大的相似度，即短暂性发作及一定时间内可恢复。这给临床鉴别造成了困难，因为患者不能明确自己发病的时间，24 h这一界限相对模糊，唯一的鉴别方法即对患者进行观察处理，若24 h内患者症状恢复即为TIA，反之为可逆性神经功能缺损。有学者发现，在临床诊断为高血压、心脏病、外周动脉疾病和糖尿病的患者中，8年随访期内发生脑梗死或心肌梗死的患者比例为6%，而在合并TIA的患者中该比例上升至17%[10]，提出TIA的早期诊断和及时治疗更应该受到关注。1995年，具有重大意义的美国国立神经病和卒中研究所试验[11]证实，TIA的早期治疗十分必要，在卒中症状发生3 h内使用重组组织型纤溶酶激活物静脉溶栓可以改善患者预后，同时指出24 h的观察期会延误最佳治疗时间。之后不断有研究者对于24 h定义的时间界限质疑。

2.2 TIA临床表现的争议 TIA患者经常出现一过性的短暂性神经缺损症状，这是提示患者就医的一个重要动机，也是临床医生进行诊断及预后评估的一个重要依据。根据常见的临床表现可将TIA分为颈内动脉系统TIA和椎-基底动脉系统TIA两大类[12]。不同的动脉血管病变可导致相应供血区域缺血，从而产生不同的神经功能缺损症状。其中，颈内动脉系统TIA表现为病变侧一过性单眼黑朦或失明，对侧偏瘫和感觉障碍，同侧Horner综合征；而椎-基底动脉系统TIA主要表现为脑干前庭系统缺血(包括眩晕、恶心和呕吐，大多数不伴有耳鸣)、交叉性感觉障碍(病变侧面部及对侧半身感觉障碍)和脑神经交叉性瘫痪(病变侧脑神经麻痹和对侧肢体瘫痪)[13]。其他一些症状包括先兆性偏头痛、外周眩晕、癫痫、低血糖等，也是常见的短暂性神经缺损症状，但是这些症状也有可能出现在肌无力、颈椎病、周围神经损伤、多发性硬化症或低钾血症的患者中[14]。短暂性神经功能缺损并不是TIA特有的症状，即使它可以为诊断及预后评估提示有用的信息，但用于TIA的临床诊断准确率较低，只能作为一个高风险因素用于早期评估[15]。所以在早期缺乏影像学检查的临床工作中，TIA的诊断是困难的，甚至有一部分TIA患者存在误诊。

3 基于新型影像技术的1 h定义

DWI是20世纪90年代初中期发展起来的MRI新技术。当短暂性脑缺血症状不典型时，DWI可在发病早期提示一过性、小片状缺血灶，此时用于诊断TIA可靠性更高[16]。此外，有近半数的TIA患者的颅脑DWI图像提示存在急性缺血病灶，且与无责任病灶的患者相比，其进一步发生缺血事件的风险增高[17]。此外，有学者通过分析临床病例发现，大部分确诊TIA患者的症状在60 min内缓解，而且多在30 min内缓解，如果症状超过1 h，仅有15%的患者可在24 h内自发性缓解[2]。这些发现让学者们开始重新定义TIA这一疾病。2002年11月，结合DWI对TIA的特异性影像学证据及多数TIA患者的症状持续时间，美国TIA工作组对原定义进行了修改，将TIA定义为由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1 h，且无责任病灶的证据[2]。传统的TIA定义，只要临床症状在24 h内，不遗留神经系统体征，而不管是否存在器质性病灶。对于传统定义的TIA患者，如果神经功能缺损症状发作时间超过1 h，绝大多数神经影像学检查均可发现相应的脑部器质性病灶[18]，因此，许多传统定义的TIA病例实质上是轻度卒中。

4 现代定义——任何持续时间

随着1 h定义受到广泛的肯定，一部分专家开始研究如何在发病前运用影像学检查对TIA进行预测评估，探讨各个检查的特殊性表现与TIA的相关性，旨在早期评估TIA预后时尽早给予干预，以预防短期内出现卒中及其他并发症，如心肌梗死及猝死等，从而改善患者的预后。计算机断层造影(computed tomographic angiography,CTA)是当造影剂在血管缺损处积聚时，通过CT扫描技术处理图像来显示血管形态(例如血管形状和狭窄情况)的技术。在非急性期，临床医生无法根据头部CT扫描影像结果分辨TIA和卒中，但CTA有明显的优势，它对检测颅内狭窄具有更好的敏感性和特异性，可以早期评估是否存在动脉粥样硬化、血管狭窄及梗塞[19]，有助于鉴别卒中和TIA。研究显示，有19.4%的疑似TIA患者在发病前经CTA检查出颅内血管狭窄(狭窄程度50%～99%)[20]，提示TIA患者的影像学证据与临床症状发作时间可能不相关。以上发现又再一次模糊了1 h定义这个界限，有些研究者开始质疑TIA的1 h定义。

有学者使用DWI对不同发作持续时间的TIA患者进行检测后发现，在发病时间>6 h但<24 h的病例中约有50%的患者检测出缺血灶，在发病时间<1 h的病例中也有33.6%的患者检测出缺血灶，这提示仅凭发作持续时间不能区别脑梗死和TIA[21]。基于这些影像学发现，2009年美国心脏协会委员会和美国卒中协会再一次修改了TIA的定义，即局灶性脑、脊髓或视网膜缺血持续任何时间内引起的一过性发作性神经功能障碍，无实质性损伤的影像学证据[3]。

5 TIA定义的变化对诊断模式的影响

从一开始的24 h定义到现在模糊的时间概念，TIA的概念发生了很大的变化，目前的概念不仅对临床症状鉴别提出了更加广泛的要求，还提示影像学检查的重要性，例如现在需要在症状出现后24 h内对疑似TIA患者进行MRI(包括DWI)检查，或者在没有这些检查的情况下进行脑部CT检查[1]。新定义的出现使得如何更早地区分TIA与轻度卒中成为研究的热点。常用的临床症状诊断(一过性神经功能障碍)虽然看似可靠，但是在临床上依旧存在争议，需要更准确和可靠的诊断工具来区分脑缺血事件和非血管性事件。而DWI的出现极为关键，有研究表明，DWI和多模态MRI技术的结合可以识别71.8%(382/532)的疑似TIA患者的缺血性病变[22]。此外，建立一个良好的分诊模式，对于快速、有效的TIA个体化治疗以及医疗资源合理分配至关重要。在这个模式中，疑似TIA的患者应该由一名神经科专家管理，首先通过影像学检查结果迅速(在24 h内)进行评估[23-24](确认TIA的缺血性质)，然后进行入院管理(早期治疗、入院观察、病因检查和二级预防策略)。

6 小结和展望

随着影像技术的进步，TIA的概念也经历了3次更改，从一个脑部分缺血性事件，逐渐被定义为独立的脑血管疾病。TIA后梗死的风险很大，可威胁患者的生命，早期分辨低风险TIA和高风险TIA并进行预防性治疗，对于改善患者预后具有重要意义，因此如何更及时、准确地去区分TIA和轻度卒中显得尤为重要。目前，结合临床症状和神经影像学信息进行诊断和风险分层的准确度已经很高，但若能发现与TIA发生和进展密切相关的血清生物标志物，进一步完善TIA的概念和诊断手段，或有可能提高对TIA的诊断能力和TIA后卒中风险的预测能力。