药物涂层球囊治疗冠状动脉小血管狭窄伴轻度钙化病变的疗效观察

崔振双，安富，于淑萍，刘春萍

冠状动脉（冠脉）介入治疗在球囊扩张成型术、金属裸支架植入术时代，血管再狭窄一直是介入治疗中存在的难题，随着药物洗脱支架时代的到来，冠脉介入治疗效果实现了跨越式的提高。但是，冠脉小血管病变的介入疗效却未得到满意的提高。近年来多项循证研究结果显示，药物球囊在冠脉病变中的应用，给冠脉小血管病变的介入治疗再次带来了希望[1,2]。本研究旨在通过比较药物涂层球囊（DCB）与药物洗脱支架（DES）治疗冠脉小血管狭窄伴轻度钙化病变的即刻及长期效果，进一步明确DCB在小血管狭窄伴轻度钙化病变中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象该研究为回顾性研究，选取解放军总医院第七医学中心心内科于2019年1月至2022年1月期间收治的经冠脉造影证实为冠脉小血管狭窄并轻度钙化病变的患者80例。纳入标准：①患者术前有明确心肌缺血的证据（症状+心电图ST-T改变）；②年龄40～80岁；③定量冠脉造影证实单支病变血管直径＜2.8 mm，狭窄≥75%，病变长度≤22 mm，伴有轻度钙化[3]；④耐受双抗血小板治疗（阿司匹林肠溶片+硫酸氢氯吡格雷/阿司匹林肠溶片+替格瑞洛），服药时间3～6个月；⑤每例患者仅有1支小血管病变植入1枚DES或1个DCB。排除标准：①术前1周内的急性心肌梗死患者；②左室射血分数（LVEF）≤35%患者；③严重肝肾不全、脑血管疾病患者；④中度以上钙化病变患者；⑤慢性闭塞性病变患者。将患者按不同治疗方法分为DES组（43例）和DCB组（37例），两组比较基线资料无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 方法所有患者术前完善常规检查（肝肾功能、凝血功能、心电图及超声心动图等）。双抗血小板（阿司匹林肠溶片+硫酸氢氯吡格雷/阿司匹林肠溶片+替格瑞洛）、他汀类降脂及控制血压、血糖、心率治疗。介入手术按我院心内科导管室统一标准：DCB治疗，选择冠脉病变小血管，先予以半顺应性球囊（2.0 mm），以8～12 atm预扩张，若预扩张不佳，再使用切割球囊、非顺应性球囊先后扩张。若扩张后无严重夹层，血管残余狭窄＜30%，植入DCB（德国贝朗，球囊/血管直径比0.8～1.0），球囊覆盖并超过病变边缘2～3 mm，以8～12 atm，持续扩张40～60 s，重复造影显示血管腔形态良好，无明显残余狭窄。DES治疗，先予以半顺应性球囊（2.0 mm），以8～12 atm预扩张，植入DES（支架/血管直径比1.0，支架为国产Firebird雷帕霉素药物洗脱支架，支架长度完整覆盖病变区，以8～12 atm释放支架，再以非顺应性球囊进行后扩张，扩张后造影显示无明显残余狭窄。所有入选者在植入球囊、支架前后均进行血管内超声（IVUS）检查，并记录小血管靶病变钙化程度、最小管径（MLD）。两组患者术后继续术前药物治疗（DCB组3～6个月后双抗血小板改为单抗血小板；DES组12个月后双抗血小板改为单抗血小板），使血压＜140/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），静息心率在55～65 次/min之间，低密度脂蛋白胆固醇＜1.8 mmol/L，糖化血红蛋白＜8%。12个月后复查冠脉造影及IVUS检查，并记录心血管事件、出血、小血管MLD，计算晚期管腔丢失（LLL）。

1.3 观察指标利用IVUS测量靶血管术前、术后即刻及12个月的最小管腔直径、计算LLL，统计手术后1年内发生的心血管事件，如心绞痛、心肌梗死、各种程度的出血、小血管靶病变的血运重建（TLR）及出血事件。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布且以（±s）表示，两组数据比较采取独立样本t检验，组间前后数据采用配对样本t检验；计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗策略疗效比较两组患者术前、术后即刻靶血管MLD均无显著性差异（P＞0.05），术后12个月靶血管MLD，DCB组稍高于DES组，但未达到统计学差异（P＞0.05）。术后12个月，DCB组LLL略低于DES组，但未达到统计学差异（P＞0.05）。两组术后即刻、术后12个月靶血管MLD较同组术前均明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后12个月与同组术后即刻相比，MLD均稍有下降，差异无统计学意义（P＞0.05），表2。

表2 两种治疗策略疗效比较

2.2 两组安全性比较术后12个月内，两组发生心脏事件（心绞痛、心肌梗死）及靶血管重建（TLR）频率无差异（P＞0.05）；两组患者均未出现重度以上出血，DCB组出现轻度出血1例，应用质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂后，出血停止。DES组术后出现微量出血4例，轻度出血2例，加用质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂后，出血停止；中度出血1例，短期改为单抗血小板治疗，加用质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂，出血停止后恢复双联抗血小板治疗至12个月。DCB组出血明显少于DES组（P＜0.05），表3。

表3 两种治疗策略安全性比较

3 讨论

冠状动脉小血管通常指定量冠脉造影确定的血管直径＜2.75 mm的血管[4]。研究显示，由小血管病变引起的心肌缺血占症状性冠脉疾病的20%～30%。而接受冠脉介入治疗的所有患者中，小血管病变的PCI，占比高达30%～50%[5]。冠脉小血管病变的血运重建，由于血管管径小，血管吻合操作困难，且易出现桥血管功能障碍或闭塞，导致临床实践中，不宜采取冠脉搭桥（CABG）来完成。相反内科PCI手术由于操作相对简单，风险低，而成为治疗较理想的选择。但由于血管管腔小，长病变、分叉病变或伴有不同程度的钙化病变，仍会产生较高的再狭窄发生率[6]。因此，冠脉小血管病变的治疗一直是介入医生面临的难题，即使新一代药物洗脱支架的出现，仍不能解决支架植入后不良事件高发的困惑。近年来药物球囊的使用，给冠脉小血管病变的介入治疗带来了新的希望。2014年Zeymer等[7]提出，DCB-only有望成为DES治疗小血管病变的替代方案。

早期冠脉介入治疗，不管普通球囊扩张成形术，还是金属裸支架的植入，再狭窄的几率一直居高不下。随着DES使用，使这一状况得到根本性改善。DES通过缓慢释放表面的抗增殖药，抑制内膜及平滑肌过渡增生，最大程度减少再狭窄的发生。但是，抗增殖效应引起的内皮化延迟，同时会导致远期支架内血栓形成的风险增高。而且支架作为异物存在于血管壁上，不可避免造成炎性反应和异常增生，增加再狭窄的风险[8]。DCB是在普通冠脉扩张球囊表面涂覆一层抗增殖类药物（目前主要是紫杉醇）。球囊在到达病变部位扩张后，紧贴血管壁，将涂层内约80%左右的药物控制性释放并均匀浸润到血管壁内，即刻启动抗炎反应，并继续维持尽可能高的组织内浓度，抑制术后30 d内的平滑肌细胞增殖、迁移及更长时间的细胞外基质合成期[9]。

作为一种新的介入技术，DCB具有以下优点：①无支架植入，避免了异物对血管内膜刺激产生的炎性反应，减轻血管内膜过渡增生，同时可防止金属过敏等情况的发生。②球囊释放的药物在血管壁内较长时间保持足够高的含量，抑制内膜及平滑肌的过渡增殖，有效防止血管再狭窄的发生[10]。③药物球囊扩张后，释放的药物，在血管内停留14 d左右，使血管内膜化在1～3个月基本完成，从而大大缩短双抗血小板的时间，减少出血并发症的发生[11-13]。④因为无支架植入，减轻了患者的精神负担，增加其依从性。⑤由于无异物植入，即使发生再狭窄，仍可反复操作。⑥某些患者可能产生病变血管的正性重构获得更理想的血管内径。缺点：①由于未植入支架，造成血管壁支撑力不足，球囊撤出后，可能发生管壁回弹，这是造成晚期管腔丢失的重要原因。②药物球囊植入前，要求血管准备充分，即残余狭窄必须达30%以下方可植入，这就要求必须进行充分预扩张，造成血管撕裂的风险升高。③为使药物尽可能多的释放，要求球囊扩张时间要足够长，一般需30～60 s，有些患者耐受性差，可能发生缺血症状或心律失常而被迫停止扩张，造成药物释放减少。④一旦出现较C型以上夹层（NHLBI分型），还需要植入支架进行补救。

本研究中，DCB组使用的球囊为德国贝朗的紫杉醇药物球囊。在采取标准的介入方法植入球囊后，获得理想的即刻血管MLD，与DES组无差异。12个月后，复查结果显示，两组的LLL相似，但DCB组略小于DES组。术后12个月出血事件DCB组明显低于DES组（2.70% vs. 17.5%，P＜0.05）。研究显示，DCB治疗冠脉小血管伴轻度钙化病变具有与DES相似甚至更佳的治疗效果，同时与DES相比，具有更确切的安全性。此研究结果与以往众多研究结果[14-16]相似。因此，DCB可能成为一种理想的治疗冠脉小血管伴轻度钙化病变的介入手段。

本研究不足之处在于，样本量较少且研究为单中心试验，研究结果存在一定偏倚。故仍需大样本、长时间随访、多中心前瞻性随机研究，以期为以后冠脉病变患者临床治疗提供理想的参考依据。