尼可地尔片治疗冠状动脉慢血流的系统评价

王宾，李达，闫建玲，赵国良

冠状动脉慢血流（CSF）是冠状动脉（冠脉）大致正常，但远端血管对比剂充盈和排空延迟的现象，且除外冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心肌病、瓣膜病、冠脉痉挛和冠脉扩张等因素，该病预后不佳，不经控制可加重心肌缺血，严重者可导致心肌梗死的发生。1972年Tambe等[1]首次提出CSF现象后，随着临床中冠脉造影技术使用的增多，各个国家的心血管专家对CSF更加重视，CSF在国外的发生率约为5%～7%[2-4]，国内发生率为1.1%[5]，在临床中较常见。种族、定义及排除标准等因素可能是国内外该病发生率差异的来源。目前，CSF的发病机制尚未完全明确，对于该病的治疗也处于探索阶段。尼可地尔片是一种具有双重作用机制的ATP敏感钾通道开放剂，兼有类硝酸酯作用和ATP敏感钾通道开放作用。尼可地尔片联合常规西药治疗CSF的临床研究报道逐年增加，为了更好地服务于临床患者并制定循证指南，本研究采用Meta分析等方法，系统评价尼可地尔片治疗冠脉慢血流的临床疗效及安全性。

1 资料及方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 研究类型临床随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象通过冠脉造影诊断为冠脉慢血流的患者。目前冠脉造影检查是诊断CSF的金标准。采用冠脉造影检查对CSF进行诊断，主要包括两种方法。①TIMI血流分级法：冠脉血流速度分为四级，TIMI血流≤2级，或冠脉远端血管充盈超过3个心动周期定义为CSF；②依据Gibson标准：将冠脉的血流速度正常范围定义为前降支（36.2±2.6）帧，回旋支（22.2±4.1）帧，右冠脉（20.4±3.0）帧，对前降支血流帧数进行校正，校正的TIMI帧数（CTFC）是将TIMI帧数除以1.7，TIMI帧数计数超过正常限度2个标准差以上定义为CSF。

1.1.3 干预措施对照组及试验组均给予西药常规治疗（包括口服调脂药、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、阿司匹林、硝酸酯类及并发症用药等药物），试验组在对照组基础上加用尼可地尔片，剂量按照说明书服用（5～10 mg/次，3/d口服）。

1.1.4 结局指标临床总有效率，胸痛发作频率及持续时间，治疗后冠脉血流速度，血清超敏C反应蛋白、血管内皮功能、其他指标及不良反应情况等。

1.1.5 排除标准非临床随机对照试验；数据有误或不完整的文献；动物实验、个案及综述；会议摘要；重复文献。

1.2 文献检索及筛选计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、中国知识资源总库（CNKI）、中国科技期刊数据库（VIP）、万方期刊数据库（WANFANG）、中国生物医学文献数据库（CBM）建库至2020年11月的文献，不限语种。补充检索方式为追溯论文参考文献。以“尼可地尔 or Nicorandil”为主题词初次检索，以“冠状动脉慢血流 OR 冠状动脉慢血流现象 OR 慢血流 OR 冠脉血流 OR 冠脉慢血流 OR CSF”为主题词进行二次检索，或者使用检索式检索。将导出的文献应用Endnote文献管理软件进行去重，根据纳入及排除标准进行文献筛选，对初选的文献根据阅读摘要、全文进一步筛选，最终确定纳入文献数。

1.3 资料提取制定文献信息提取表，提取最终纳入文献的相关资料并通过电话、电子邮件等方式与作者联系补充文献中缺乏的重要资料。

1.4 质量评价由两名研究者应用RevMan 5.3软件评估每个RCT的质量，按照随机方法、分配隐藏、盲法、失访和意向性分析进行评估，意见不统一时请教专家决定。根据风险评估分为“高风险”、“低风险”、“不清楚”[6]。

1.5 统计学处理应用RevMan 5.3软件进行Meta分析，二分类变量采用相对危险度（RR），计量资料采用均数差（MD），两者均以95%可信区间（95%CI）表示；采用I2检验进行异质性分析，I2≤50%时表示可以接受异质性并采用固定效应模型，I2＞50%表示异质性较大并采用随机效应模型；敏感性分析通过亚组分析或逐篇文献剔除法进行研究；用倒漏斗图表示发表偏倚[6]。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果检索结果共有文献299篇，其中中文文献246篇，外文文献53篇。应用Endnote软件完成各库文献去重264篇；通过阅读题目和摘要，共排除18篇文献，共有17篇文献初步纳入；查阅对应全文后排除2篇，最终纳入15项RCT[7-21]，均为中文文献，图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献质量评价本次系统评价纳入的文献均提及随机，其中4篇文献[11-12,16,20]提及随机方法，余文献未详细阐述随机方法；纳入全部文献中2篇[8,9]文献提及盲法，余文献均未提及盲法，大部分文献质量评价为C级，图2。

图2 纳入文献质量评价图

2.3 纳入文献基本特征综合各研究样本量，总共纳入1542例患者，试验组和对照组各771例。所纳入的单项研究最小样本30例，最大样本143例，表1。

表1 纳入文献信息提取表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率6项研究[9,10,12,13,18,19]比较了试验组与对照组临床总有效率情况，各试验间存在较大异质性（I2=62%），采用随机效应模型，结果显示试验组与对照组在临床总有效率方面比较，差异有统计学意义（RR=1.43，95%CI：1.17～1.75，P=0.0004）。提示尼可地尔片可提升CSF患者的临床有效率，图3。

图3 尼可地尔片对临床总有效率的Meta分析

2.4.2 胸痛发作频率及持续时间共3项研究[9,16-17]比较治疗后两组胸痛发作频率及持续时间水平。评价胸痛发作频率水平中异质性检验I2=43%，结果显示试验组与对照组比较差异有统计学意义（MD=-1.36，95%CI：-1.67～-1.05，P＜0.00001）。评价胸痛持续时间水平中异质性检验I2=89%，结果显示试验组与对照组比较差异有统计学意义（MD=-1.31，95%CI：-1.61～-1.00，P＜0.00001），采用逐篇文献剔除法进行异质性分析，查看可能导致异质性的方法学或者数据来源，结果提示剔除文献[9]时，I2=95%，MD=-1.33，95%CI：-1.65～-1.01，P＜0.00001；剔除文献[16]时，I2=8 8%，M D=-2.2 1，95%CI：-2.82～-1.59，P＜0.00001；剔除文献[17]时，I2=0%，MD=-1.02，95%CI：-1.35～-0.70，P＜0.00001，可知文献[17]可能是异质性来源。在治疗后胸痛发作频率及持续时间水平Meta分析中采用固定效应模型分析，结果提示尼可地尔片可明显缓解CSF患者胸痛发作频率及持续时间，图4。

图4 尼可地尔片改善胸痛发作频率及持续时间的Meta分析

2.4.3 治疗后CTFC共5项研究[8,9,14-16]比较治疗后冠脉血流速度，异质性检验I2=95%，对5篇文献通过逐篇文献剔除法进行异质性分析，查看可能导致异质性的方法学或者数据来源，结果提示剔除文献[9]时，I2=97%，MD=-6.93，95%CI：-13.54～-0.33，P=0.04；剔除文献[16]时，I2=92%，MD=-6.98，95%CI：-12.16～-1.80，P=0.008；剔除文献[14]时，I2=96%，MD=-10.53，95%CI：-17.94～-3.13，P=0.005；剔除文献[15]时，I2=96%，MD=-10.52，95%CI：-17.92～-3.12，P=0.005；剔除文献[8]时，I2=96%，MD=-8.76，95%CI：-14.59～-2.92，P=0.0002，根据逐篇文献剔除结果不能提示文献异质性来源。该分析采用随机效应模型。结果显示试验组在改善冠脉血流速度方面与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-8.85，95%CI：-13.50～-4.21，P=0.0002），图5。

图5 尼可地尔片改善冠脉血流速度的Meta分析

2.4.4 治疗后血清hs-CRP水平共8项研究[7,8,10,11,13-15,17]比较治疗后两组超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，各试验间有统计学异质性（I2=92%），采用随机效应模型。结果显示试验组在改善炎症反应程度，降低炎症因子水平方面与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-0.92，95%CI：-1.35～-0.50，P＜0.0001），图6。

图6 尼可地尔片改善血清hs-CRP的Meta分析

2.4.5 治疗后血管内皮功能共8项研究[7,13-15,17,19-21]比较治疗后两组FMD水平，各试验间无统计学异质性（I2=0%），采用固定效应模型，结果显示两组差异有统计学意义（MD=2.78，95%CI：2.50～3.06，P＜0.00001）；共8项研究[7,13-15,17,19-21]比较治疗后两组NID水平，各试验间无统计学异质性（I2=0%），采用固定效应模型，结果显示两组比较，差异无统计学意义（MD=0.41，95%CI：-0.36～1.17，P=0.30）；共6项研究[7,14,15,19-21]比较治疗后两组肱动脉内径水平，各试验间无统计学异质性（I2=0%），采用固定效应模型，结果显示两组比较，差异无统计学意义（MD=0.07，95%CI：-0.05～0.18，P=0.27）；共6项研究[7,14,15,19-21]比较治疗后基础血流水平，各试验间无统计学异质性（I2=0%），采用固定效应模型，结果显示两组差异有统计学意义（MD=2.76，95%CI：0.05～5.46，P=0.05），图7。

图7 尼可地尔片改善血管内皮功能的Meta分析

2.4.6 其他指标许敏等[10]发现在心电图缺血指标改善率试验组与对照组未见统计学差异，但治疗后心电图缺血改变的比例明显降低。张明明[8]、张远恒等[11]、王涛等[12]、王阳[14]、邱祎祎等[15]、雷警输等[18]均发现试验组较对照组可有效降低内皮素-1水平。李远等[13]、吕长泳[17]试验组较对照组血浆脂联素水平升高，血管内皮功能改善；王阳[14]、邱祎祎等[15]发现实验组较对照组凝血酶复合物水平下降；张建明等[9]、吕长泳[17]发现试验组较对照组可延长6 min步行距离。

2.4.7 不良反应及安全性8篇文献[7-11,13-14,21]提及不良反应，其中文献[7,11,21]对不良反应进行描述，邹祎等[7]发现尼可地尔组1例出现轻度头痛；梅永现[21]发现尼可地尔组的40例患者中，出现头晕1例，对照组40例患者中，肝功损伤4例，消化不良2例，低血压3例；张远恒等[11]发现治疗后，两组患者均出现恶心呕吐、头晕、头痛、四肢乏力等不良反应。文献[8-10,13]均未发现不良反应。文献[14]提出为保证尼可地尔给药安全，应在明确其注意事项的同时，精准把控药物不良反应。

3 讨论

冠脉慢血流疾病目前发病率较高且预后不佳，未经干预最终可危及患者生命。休息时反复发作的胸痛多为主要症状，患者虽无大血管病变，但胸痛症状反复发作对患者生活造成了严重的影响。目前，冠脉慢血流的发病机制不明确，治疗也尚在探索之中。研究表明[22]炎症反应、微血管和内皮功能障碍在该病的发生发展过程中起到了决定性作用。还有研究结果显示[23]该病的高危因素可能与吸烟、肥胖、性别等有很大关联。目前西医对CSF无标准化治疗方案[24]，一般是经验性药物治疗，常用药物包括他汀类、硝酸酯类及抗血小板聚集等药物，在患者耐受的情况下，主张多类药物联合应用。中医方面CSF目前没有对应的中医名称，只能归类于胸痛、胸痹范畴[25]，诊疗多在已有的心痛、胸痹的病因病机上辩证论治，多以活血类药物为主，目前对常用中药药物改善CSF的机理研究较少，且同样缺少大型循证医学证据指导临床药物使用。本研究通过对尼可地尔片治疗冠脉慢血流的有效性和安全性进行系统评价，结果显示在西药常规治疗基础上加用尼可地尔片可有效提高冠脉慢血流患者的临床疗效总有效率，减少胸痛发作频率及持续时间，增加冠脉血流速度，改善炎症反应程度、降低炎症因子水平，改善血管内皮功能，且多项研究均未见明显不良反应，用药安全。从现有临床证据看，尼可地尔片对治疗冠脉慢血流有提高疗效的作用，能够减轻患者痛苦，可在临床推广使用。

本系统评价共纳入15篇文章，包括1542例受试者。多数研究对随机和盲法没有明确的说明；且多数研究质量偏低，没有全面报道结局指标及不良事件，且回访不佳，上述问题对评价结论可靠性产生了很大影响。基于上述问题，为保证试验结果的可靠性，建议今后的研究应按照临床研究方案规范进行，建立大样本随机双盲对照试验，为防治冠脉慢血流疾病提供高质量科学依据。

综上所述，通过尼可地尔片联合常规西药与单纯常规西药治疗的比较，尼可地尔片与常规西药联合治疗冠脉慢血流能够取得更佳的临床效果且安全性较好。在临床治疗中可考虑应用尼可地尔片治疗冠状动脉慢血流疾病。