马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗基线血压达标的原发性高血压长期疗效比较

杨帆，洪涛，龚艳君，马为，霍勇

随着我国经济和饮食习惯的改变，原发性高血压发病率逐渐升高，已成为我国三大慢性疾病之一[1]。目前对于原发性高血压的病因尚未完全知晓，大多数学者认为其发生与患者的生理、所处环境以及遗传因素存在密切关系[2]，若未得到有效治疗和控制，极易导致患者出现各种心脑血管疾病[3]。临床治疗原发性高血压的方式主要以药物治疗为主，其中马来酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平均属于二氢吡啶类钙拮抗剂，一方面可对高血压患者血管平滑肌细胞外钙离子产生抑制，使血管平滑肌充分舒张，促进抗血小板凝集，起保护血管内膜、预防动脉硬化的作用，同时可对心肌细胞外钙离子产生抑制，降低心肌收缩力，减少心肌耗氧量[4,5]。目前临床中对原发性高血压患者单一应用这两种药物的长期疗效研究较少[6]，本研究以基线仅使用马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平单一药物治疗且血压控制达标的原发性高血压患者作为研究对象，进行长期随访，探究马来酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平两种药物的长期临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究人群及分组LEADER研究纳入2013年3月～2014年9月全国110家参研中心接受马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平治疗的门诊患者10 031例进行长期随访，用于评估疗效的主要指标是心脑血管复合终点事件（MACCE）、不良反应[7]。北京大学第一医院作为参研单位之一，选取其中3302例基线血压控制达标的原发性高血压患者作为研究对象进行亚组分析，根据患者使用降压药物情况分组，仅服用苯磺酸氨氯地平患者纳入苯磺酸氨氯地平组共708例，仅服用马来酸左旋氨氯地平患者纳入马来酸左旋氨氯地平组共555例。纳入标准：①年龄≥45岁；②基线时收缩压＜140 mmHg且舒张压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；③基线时单一服用苯磺酸氨氯地平或马来酸左旋氨氯地平；④患者本人或家属已签署知情同意书。排除标准：①继发性高血压患者；②心肌梗死＜3个月或脑卒中＜3个月；③基线时正在使用除了苯磺酸氨氯地平/马来酸左旋氨氯地平以外的降压药物，如利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、复方制剂/其它类药物；④不能配合（智力、听力、肢体活动明显障碍）者；⑤合并严重疾病，预期寿命不足2年。所有入组患者均签署知情同意书。本研究通过北京大学第一医院伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法苯磺酸氨氯地平组：该组患者服用苯磺酸氨氯地平（辉瑞制药有限公司，国药准字H10950224，生产批号H20030690，规格5 mg/片）药物治疗，患者的服用剂量为5～10 mg/次，1/d。马来酸左旋氨氯地平组：该组患者服用马来酸左旋氨氯地平治疗（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20030690，生产批号H20030690，规格2.5 mg/片），服用剂量为2.5～5 mg/次，1/d。

1.2.2 随访在治疗1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月时对两组患者进行随访和相关数据的收集。

1.3 观察指标比较两组患者的基线资料，包括年龄、民族、联合用药、实验室检查情况等。观察访视过程中，两组患者血压平均水平和血压达标率的变化。血压达标标准：随访中收缩压（SBP）＜140 mmHg且舒张压（DBP）＜90 mmHg定义为血压控制达标。血压达标率=血压达标人数/总人数×100%。血压测量方法：测量受试者的双侧血压，取收缩压高的一侧为测量侧，并在每次访视均以该侧血压测量为准。每次访视在坐位休息5 min后，以1 min间隔测量两次坐位血压，取平均值并记录结果。观察两组患者治疗24个月时主要不良心脑血管事件（MACCE）发生情况，包括：复合终点事件以及各独立事件—死亡、非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死/不稳定型心绞痛、冠脉介入治疗/冠脉搭桥术、新发的心房颤动、住院治疗的心衰、主动脉夹层动脉瘤/周围动脉介入治疗/动脉手术。对比两组患者不良反应发生情况，包括：下肢水肿、面部潮红、牙龈肿痛、头晕、头痛、疲劳、腹痛恶心、心悸、嗜睡等。

1.4 统计学方法所有统计分析采用SAS 9.4统计分析软件完成，所有统计学检验均采用双侧检验，计量资料采用单样本K-S检验正态性，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验，组间比较采用秩和检验（Mann-Whitney，U-test），计数资料以例数和构成比（n，%）描述，组间比较采用χ2检验或Fisher’s精确概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较两组患者基线、家族史、舒张压及实验室指标检查均无显著差异（P＞0.05）；苯磺酸氨氯地平组的收缩压高于马来酸左旋氨氯地平组（P＜0.05），表1。

表1 两组患者基线资料差异分析

2.2 不同随访时间血压比较随访期间，马来酸左旋氨氯地平组的患者血压平均水平大部分随访节点均低于苯磺酸氨氯地平组，表2。马来酸左旋氨氯地平组在2个月（P=0.014）及24个月（P=0.023）时的血压达标率高于苯磺酸氨氯地平组（P＜0.05），表3。

表2 两组患者随访过程中血压平均水平比较

表3 两组患者随访过程中血压达标率比较

2.3 12个月及24个月时仍保持单一用药患者血压控制情况比较随访至12个月时马来酸左旋氨氯地平组和苯磺酸氨氯地平组中保持使用单一药物的患者分别为488例（92.42%）和612例（90.00%）。至24个月时马来酸左旋氨氯地平组和苯磺酸氨氯地平组中保持使用单一药物的患者分别为471例（92.72%）和592例（90.66%）。12个月及24个月时仍保持使用单一药物治疗的这部分患者中马来酸左旋氨氯地平组的血压平均水平低于苯磺酸氨氯地平组，但两组间血压达标率无显著差异（P＞0.05），表4。

表4 随访12个月及24个月时仍保持使用单一药物治疗的患者血压控制情况对比

2.4 终点事件和不良反应发生率比较

2.4.1 终点事件发生率比较马来酸左旋氨氯地平组和苯磺酸氨氯地平组患者终点事件发生率和总体不良事件发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表5。

表5 终点事件发生率比较（n，%）

2.4.2 不良反应发生率比较随访24个月时，与苯磺酸氨氯地平组相比，马来酸左旋氨氯地平组患者的下肢水肿发生率显著偏低（P=0.021），其他不良反应发生率均无统计学意义（P＞0.05），表6。

表6 不良反应发生率比较（n，%）

3 讨论

原发性高血压是一种全身性、慢性心血管疾病，若未得到良好的控制，将严重危及患者的心脏、肾脏及脑部等重要器官，同时原发性高血压也是冠心病、心力衰竭、脑出血等危重疾病的主要诱因，严重危及人们的身体健康和生命安全[8,9]。目前临床中对高血压的治疗首选是钙离子拮抗剂，其被广泛应用于临床。与健康人群相比，高血压人群细胞内钙离子的浓度升高，因此对人体血管平滑肌功能产生影响，出现异常，而钙离子拮抗剂的使用可以对钙离子的通道进行抑制，对患者心肌收缩性进行控制，从而有效控制血压水平[10,11]。

苯磺酸氨氯地平在水中的溶解度相对较高，可在体内充当离子形式将其作用进行发挥，且该药物的半衰期较长，它可稳定地调节患者的血压并扩张其肾小球小动脉[12]。Tasic等[13]认为对高血压人群而言，其有预防肾脏损害的作用。同时，该药物在一定程度上可改善高血压患者的血管内皮功能，降低其颈动脉的厚度，且不影响患者的正常糖脂代谢。因此该药物对患有糖尿病和高脂血症的高血压患者作用和治疗效果较为显著[14]。

马来酸左旋氨氯地平是氨氯地平的一种，该药物对原发性高血压同样有良好的治疗作用[15,16]，其作用机理与苯磺酸氨氯地平相似，主要通过抑制机体细胞的钙离子，减少钙离子跨膜进入患者的心肌和血管平滑肌内，从而达到降低血压的目的[17]。既往研究结果发现，马来酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平在治疗原发性高血压方面不存在显著差异[18,19]。本研究对于单一服用马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸氨氯地平且基线血压控制达标的原发性高血压患者进行了长期的随访及分析，除第2个月及24个月马来酸左旋氨氯地平组血压控制率高于苯磺酸氨氯地平组，其余随访节点两组间血压控制率无明显差异。进一步分析显示随访至24个月时马来酸左旋氨氯地平组及苯磺酸左旋氨氯地平组仍有90%以上的患者保持单一药物治疗，且这部分患者的血压达标率高达95%以上，血压达标率两组之间无统计学差异。由此可见长期使用马来酸左旋氨氯地平单一药物治疗原发性高血压具有良好的临床效果，短期及长期的血压控制率均较高，且与苯磺酸氨氯地平组相比，疗效无显著差异。

在药物的不良反应方面，随访24个月时，和苯磺酸氨氯地平组相比，马来酸左旋氨氯地平组患者下肢水肿的发生率较低，差异有统计学意义，其他不良反应发生率差异均无统计学意义。由于氨氯地平的不良反应在一定程度上与右旋氨氯地平异构体成分有关。使用左旋氨氯地平异构体治疗，减少了右旋氨氯地平异构体部分的副作用。因此左旋氨氯地平的不良反应可能更少、更轻、发生率低[20]。陈根[21]研究表明，与苯磺酸氨氯地平相比，马来酸左旋氨氯地平对高血压患者具有副作用相对较少，只有极少数患者出现心悸和头痛。

综上所述，基线血压控制的原发性高血压患者长期服用马来酸左旋氨氯地平单药的血压控制达标率良好，且不良事件发生率较低，临床安全性较高。