替罗非班对急性缺血性脑卒中血管内治疗患者的临床观察

童承敏

急性缺血性脑卒中是临床脑血管急症，患者临床表现为脑动脉血管狭窄、堵塞导致脑血管血液供应不足或阻断引起的脑组织缺血、缺氧坏死[1]，该病可导致认知障碍、神经缺损，存在较高死亡率，是近30年间全球主要疾病负担之一[2]。急性缺血性脑卒中患者发病后应及时治疗，疏通血管是保证其预后的关键，静脉溶栓越早，获益越大。但其实际操作中存在一定局限性，主要是静脉溶栓时间窗在6 h内，实际中少有患者能在规定时间内接受治疗。超过6 h时间窗的患者需结合DAWN标准进行血管动脉溶栓、机械取栓血管内治疗方案补救。血管内治疗较早期静脉溶栓对患者血管内皮、血管斑块损伤明显，术后血小板活化更为严重，存在较高血管再闭塞风险，可恶化患者神经功能，因此术后需要结合抗血小板管理[3]。常见抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷等，但临床实践中仍存在较高再发堵塞概率，因此寻找更为行之有效的抗血栓方法是临床迫切的目标。替罗非班是一种血小板糖蛋白（GP）Ⅱb、Ⅲa受体抑制剂，可抑制血小板聚集形成血栓，在急性心肌梗死患者救治中取得较好效果[4]，可有效改善心肌梗死患者再灌注损伤，但在急性缺血性脑卒中患者中应用效果尚无临床同一意见。本研究回顾南平市建阳第一医院118例急性缺血性脑卒中患者资料，观察替罗非班对血管血流脑梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分级、神经功能缺损和生活能力的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院2020年10月-2022年5月神经内科重症监护病房（NICU）收治的118例急性缺血性脑卒中患者资料。纳入标准：（1）年龄18～85岁；（2）首次发病，发病至就诊时间<24 h；（3）经CT、CTA或MRA等影像学评估，诊断为急性缺血性脑卒中[5]；（4）符合血管内治疗适应证；（5）家属签署知情同意书。排除标准：（1）药物过敏；（2）入院前1个月内存在颅内出血、活动性出血、凝血功能障碍、出血体质或倾向、治疗中转脑出血；（3）存在脑动脉、静脉畸形、未经治疗的脑动脉瘤；（4）合并未受控制的顽固性高血压（收缩压≥185 mmHg或舒张压≥110 mmHg）、空腹血糖<2.2 mmol/L或>22.2 mmol/L；（5）合并严重心、肝、肾功能异常。根据治疗方法不同将患者分为研究组（66例）和对照组（52例）。其中研究组男35例，女31例；年龄47～76岁，平均（61.12±5.48）岁；体重49～82 kg，平均（65.79±6.34）kg；发病至就诊时间6～14 h，平均（9.65±2.73）h；基础疾病：高血压22例，糖尿病13例，高脂血症15例，冠心病3例；不良生活习惯：吸烟24例，酗酒7例。对照组男32例，女20例；年龄49～75岁，平均（61.63±3.27）岁；体重45～79 kg，平均（64.74±5.69）kg；发病至就诊时间6～16 h，平均（10.17±2.44）h；基础疾病：高血压12例，糖尿病7例，高脂血症5例；不良生活习惯：吸烟15例，酗酒3例。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究符合《世界医学赫尔辛基宣言》。

1.2 方法

所有患者术前完善常规检查，调节血脂、血压、血糖，加强侧支代偿。术后24 h行颅脑CT确认无出血后服用阿司匹林肠溶片（生产厂家：Bayer S.p.A，国药准字J20171021，规格：100 mg）100～300 mg/d，以及硫酸氢氯吡格雷片（生产厂家：乐普药业股份有限公司，国药准字H20123115，规格：25 mg/片）75 mg/d抗血栓管理。研究组在此基础上使用盐酸替罗非班氯化钠注射液（商品名：欣维宁，生产厂家：远大医药中国有限公司，国药准字H20041165，规格：100 ml∶5 mg）静脉滴注，0.4 μg/（kg·min），持续 30 min，然后以 0.1 μg/（kg·min）静脉滴注24 h，对照组不应用替罗非班。住院期间常规围手术期管理，若有出血情况立即停用替罗非班、阿司匹林、氯吡格雷，出院后定期随访、返院复查头颅CT。两组均持续治疗2周。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组血管血流TICI分级，根据脑卒中患者脑血流灌注程度从没有灌注到所有远端分支的全面灌注分为0～3级，见表1[8]。比较两组治疗前、治疗后1、14 d时神经功能缺损情况，采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评估，该量表从意识水平、凝视、视野等11个方面评估患者神经功能缺损，共11个项目，总分范围0～42分，得分越高神经缺损越严重，以0分表示无卒中，1～4分表示轻度，5～15分表示中度，16～20分表示中重度，21～42分表示重度[6]。比较治疗前、治疗后1 d两组的凝血-溶纤指标，包括血小板黏附（platelet adhesiveness，PAd）率、血小板聚集（platelet aggregation，PAg）率、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer，D-D）；使用枸橼酸钠抗凝血室温下采用玻璃珠法检测PAd率，以5 μmol/L的二磷酸腺苷为诱导剂，光学比浊法检测PAg率；FIB、D-D检测均取血浆样本采用酶联免疫吸附测定。比较治疗前、治疗后14 d、随访3个月后两组的生活能力，采用Barthel指数（Barthel index，BI）评估，该量表共10个条目，每个条目根据患者依赖程度评分，总分范围0～100分，得分越高患者生活能力越好[7]。记录两组围手术期出血情况。

表1 TICI分级

1.4 统计学处理

数据均用IBM SPSS Statistics 22.0软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，等级资料组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血管血流TICI分级比较

治疗后，研究组的TICI分级结果优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组血管血流TICI分级比较[例（%）]

2.2 两组凝血-溶纤指标比较

治疗前，两组的PAd率、PAg率、FIB、D-D水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1 d时，研究组的PAd率、PAg率、FIB、D-D水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组凝血-溶纤指标比较（±s）

表3 两组凝血-溶纤指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 PAd（%）PAg（%）FIB（g/L）D-D（mg/L）治疗前 治疗后1 d 治疗前 治疗后1 d 治疗前 治疗后1 d 治疗前 治疗后1 d研究组（n=66） 43.17±4.15 37.26±6.17* 69.21±13.85 29.24±3.18* 3.96±0.33 2.05±0.37* 0.64±0.12 1.27±0.28*对照组（n=52） 43.42±4.96 39.85±5.44* 67.32±16.16 36.33±4.43* 3.91±0.42 2.46±0.41* 0.63±0.11 1.60±0.35*t值 0.298 2.384 0.684 10.113 0.724 5.697 0.466 5.691 P值 0.766 0.019 0.496 <0.001 0.470 <0.001 0.642 <0.001

2.3 两组神经功能缺损比较

治疗前，两组的NIHSS得分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1、14 d时，研究组的NIHSS得分均低于同时间点的对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组NIHSS评分比较[分，（±s）]

表4 两组NIHSS评分比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 治疗前 治疗后1 d 治疗后14 d研究组（n=66） 21.74±3.28 12.25±4.86* 7.23±2.44*对照组（n=52） 22.76±3.97 14.85±4.71* 9.26±3.88*t值 1.528 2.924 3.470 P值 0.129 0.004 0.001

2.4 两组围手术期出血情况比较

两组住院期间均无死亡，研究组术后出血7例（10.61%），对照组术后出血4例（7.69%），两组术后出血发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.292，P=0.589）。

2.5 两组生活能力比较

治疗前，两组的BI得分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后14 d、随访3个月时，研究组的BI得分均高于同时间点的对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组生活能力比较[分，（±s）]

表5 两组生活能力比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 治疗前 治疗后14 d 随访3个月后研究组（n=66） 23.45±5.48 45.28±7.96* 70.65±10.88*对照组（n=52） 22.76±6.43 40.71±8.92* 65.12±12.23*t值 0.629 2.936 2.595 P值 0.531 0.004 0.011

3 讨论

研究显示，急性缺血性脑卒中患者经早期静脉溶栓救治，14%～34%存在开通血管再闭塞[9]。而经血管内治疗患者术后闭塞率则更高，一方面，急性缺血性脑卒中患者常合并糖尿病、高脂血症等基础病，其血脂血糖水平多高于正常水平，患者内皮功能损伤，存在动脉粥样硬化，有较高血栓形成风险，另一方面，救治过程中可造成不同程度的血管内壁损伤，暴露组织因子、内皮下胶原，激活血小板、凝血因子活性，引起血小板黏附聚集，导致血管再闭塞，同时内皮下结缔组织内的纤维连接蛋白可以帮助纤维蛋白黏附血管壁上，导致血栓形成。为保证术后疗效，采取措施抗血小板凝集、抗血栓形成是急性缺血性脑卒中患者治疗过程中重要步骤。除常规围手术期管理外，临床主要依靠药物防治血管再闭塞，常见抗血小板药物和抗凝药物。抗血小板药物以阿司匹林为代表，其能抑制花生四烯酸转化为前列腺素，进而减少能促进血小板释放的血栓烷A2合成，以预防血栓形成[10]。但研究显示，溶栓后早期使用阿司匹林无法改变患者预后[11]。低分子肝素是最常见的抗凝药物，其可通过抑制凝血因子Ⅹa预防血栓形成，在减少缺血性脑卒中复发实践中效果较好，但同时可提高脑出血风险，因此获益抵消。

替罗非班在20世纪90年代末于美国上市，是一种可逆的、非肽类血小板表面GPⅡb、Ⅲa受体抑制剂，临床实践证实早期使用血小板GPⅡb、Ⅲa受体抑制剂可帮助急性心肌梗死患者重建血运、获得良好预后，但其在急性缺血性脑卒中患者救治中报道相对较少。本研究回顾本院收治的急性缺血性脑卒中患者资料，结果显示，治疗后研究组的TICI分级结果优于对照组（P<0.05），说明血管内治疗术后使用替罗非班可有效发挥抗血小板作用，帮助患者重建血运。TICI根据患者脑血流灌注程度分级，常被用来反映急性缺血性脑卒中患者治疗后血管再通情况，认为TICI≥2b级表示血管成功再通。血小板GPⅡb、Ⅲa受体存在于血小板表面是一种原型整联蛋白，能介导细胞间与细胞内外的物质的相互识别和黏附，其在血小板被活化时可大量表达，然后帮助血栓烷A2、凝血酶、前列腺素等多种物质发挥活性，诱导血栓形成[12]。血栓形成的生化过程主要包括血小板的黏附、活化、凝聚、血栓形成，避免血小板活化、凝集常被认为是减少血栓形成的关键。替罗非班作为GPⅡb、Ⅲa受体抑制剂，其能拮抗血小板表面的GPⅡb、Ⅲa受体，通过阻断其与纤维蛋白的结合来抑制血小板聚集，减少血栓。同时指南提示对于急性支架内血栓形成可采用动脉或静脉途径使用替罗非班。

急性缺血性脑卒中患者因为脑血流供应不足，使神经细胞死亡，可引发神经功能缺损，尽早救治和良好的术后管理可避免其残疾的结局。表3结果显示，治疗后1、14 d时，研究组的NIHSS得分均低于同时间点的对照组（P<0.05），说明血管内治疗后注射替罗非班可显著改善患者神经功能，与Han等[13]的研究结果类似，分析是因为替罗非班一方面可以减少血小板聚集，促进血管内皮迁移、增殖以改善内皮功能，减少血栓形成，另一方面可以抑制血小板活化过程中微血栓和微栓塞的发生，防止血栓生长，在避免血栓形成的同时减少恶化神经功能损害[14]。表3结果显示研究组凝血-溶纤指标结果改善优于对照组（P<0.05），这正是因为替罗非班可阻断血小板聚集通路因此PAd率、PAg率较术前下降，而与此同时由于替罗非班可改善内皮功能，减少炎症因子释放而避免肝脏过多合成FIB，从而减少血浆中的FIB水平，D-D作为FIB终末产物，水平较术前下降。

此外，结果显示治疗后14 d、随访3个月时，研究组的BI得分均高于同时间点的对照组（P<0.05），说明术后使用替罗非班可以有效恢复患者生活能力，这是因为替罗非班可以稳定脑血流，减少神经功能损害，因此加速患者生活能力恢复。出血是替罗非班的常见不良事件，本研究显示两组术后出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明联合替罗非班治疗较为安全，同时提醒在急性缺血性脑卒中血管内治疗术后应密切注意患者出血症状以及时救治。

综上所述，在急性缺血性脑卒中患者血管内治疗术后注射替罗非班可以有效重建血流，保护神经功能，恢复生活能力。但本研究存在一定局限性：（1）本研究未长期随访，对使用替罗非班的长期疗效未深入探究；（2）本研究仅考虑血管内治疗术后使用替罗非班，未探究其他时间点使用的效果；（3）临床对于替罗非班的用法剂量无统一看法，本研究使用剂量参照文献[15]中的建议，后续应展开不同剂量的对照试验以优化用法。