血清sST2、MMP-3、RF在类风湿关节炎患者病情评估及疗效监测中的价值

毛显轲

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，主要以炎性滑膜炎反应为主，可在发病2年内出现骨关节破坏甚至坏死，导致出现残疾，严重影响患者日常生活[1]。全球发病率为0.5%～1.5%，我国发病率略低，约为0.42%[2]。类风湿关节炎的诊断主要依靠临床体征、影像学检查及实验室检查等。由于临床表现比较复杂，加上检查指标的敏感度和特异度均存在一定程度的不足，导致患者早期诊断不及时，错过了最佳干预时机，影响了治疗效果，导致患者预后较差。因此，早期诊断及干预对类风湿关节炎提高治愈率具有重要意义。类风湿关节炎患者血清可溶性致癌抑制因子2（soluble suppression tumorigenicity 2，sST2）水平异常上升，其水平与患者疾病活动度密切相关[3]；基质金属蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）水平在一定程度上可以反映疾病的严重程度[4]；类风湿因子（rheumatoid factor，RF）是目前诊断类风湿疾病的主要指标之一，同时也是应用最广泛的检测指标[5]。本研究主要通过检测血清sST2、MMP-3、RF在类风湿关节炎患者中的表达，分析其在病情评估和疗效监测中的作用，旨在为类风湿关节炎患者的临床诊疗工作提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2021年1-12月重庆东华医院收治的类风湿关节炎患者116例作为观察组，年龄30～70岁，平均（54.18±6.77）岁；男26例，女90例。纳入标准：（1）均符合文献[6]《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》中关于类风湿关节炎的诊断标准；（2）资料完整且依从性高。排除标准：（1）近期服用免疫抑制剂或激素类药物；（2）合并其他免疫系统疾病；（3）合并心脑血管疾病；（4）合并恶性肿瘤；（5）妊娠期或哺乳期妇女。再依据DAS28评分系统[DAS28评分：（1）压痛关节数，检查28个关节，记录关节触痛数；（2）肿胀关节数，检查28个关节，记录肿胀数；（3）测定红细胞沉降率（ESR）；（4）最近1周患者健康状况或类风湿病情活动的情况，采用0～10衡量，0表示病情无活动，10表示病情极度活动，中间部分为不同程度的病情活动情况。其中DAS28<2.6纳入稳定组，2.6≤DAS28<3.2纳入低活动组，3.2≤DAS28<5.1纳入中活动组，DAS28≥5.1纳入高活动组]将观察组分为稳定组25例、低活动组26例、中活动组34例及高活动组31例。同期收集体检中心健康体检者100例作为对照组，年龄30～70岁，平均（53.89±6.59）岁；男22例，女78例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组给予甲氨蝶呤片联合正清风痛宁缓释片治疗，甲氨蝶呤片（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准 字 H31020644，规 格：2.5 mg/片 ），1次 /周，3片/次，饭后服用。正清风痛宁缓释片（生产厂家：湖南正清制药集团股份有限公司，批准文号：国药准字Z20010174，规格：青藤碱含量为60 mg/片），3片/次，2次/d，每日早晚饭后服用，连续服用12周，每周电话随访，每月复查1次，无失访。

1.2.2 检测方法 所有研究对象空腹8 h以上于次日8点抽取静脉血3 ml，注入无添加剂红色促凝管中，静置30 min后以3 000 r/min的速度离心10 min，分离上层血清保存于-80 ℃超低温冰箱中。sST2、MMP-3采用酶联免疫吸附的方法进行检测，酶标仪为瑞士帝肯公司TECAN-F50。RF采用罗氏cobas®c 501全自动生化分析仪及其配套试剂盒进行检测。所有操作严格按照试剂盒说明书进行，室内温湿度及室内质控均在控。

1.3 观察指标及评价标准

比较sST2、MMP-3、RF在两组间的表达差异，绘制受试者工作曲线（ROC曲线）分析其诊断效率。比较sST2、MMP-3、RF在不同严重程度类风湿关节炎患者中的表达水平，利用Pearson相关性分析其与DAS28评分的关系，采用多因素Logistic回归模型分析影响类风湿关节炎疾病发生的独立危险因素。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用F检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验；采用ROC曲线分析诊断效能，利用Pearson相关性分析sST2、MMP-3、RF水平与类风湿病情活动的关系，利用多因素Logistic回归模型分析影响因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组sST2、MMP-3、RF水平比较

观察组sST2、MMP-3、RF水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组sST2、MMP-3、RF水平比较（±s）

表1 两组sST2、MMP-3、RF水平比较（±s）

组别 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml）观察组（n=116） 55.38±9.29 505.43±100.37 97.33±19.08对照组（n=100） 16.79±4.11 112.35±31.09 16.29±2.76 t值 38.415 37.627 42.083 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.2 sST2、MMP-3、RF对类风湿关节炎患者的诊断价值分析

绘制sST2、MMP-3、RF对类风湿关节炎患者的ROC曲线，结果显示，联合检测的曲线下面积（AUC）为0.849，敏感度和特异度可达到90.0%、70.1%，见表2、图1。

表2 sST2、MMP-3、RF对类风湿性关节炎患者的诊断价值分析

图1 sST2、MMP-3、RF对类风湿关节炎患者的ROC曲线

2.3 不同疾病活动程度患者sST2、MMP-3、RF水平比较

稳定组、低活动组、中活动组、高活动组血清sST2、MMP-3、RF逐渐更高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 不同疾病活动程度患者sST2、MMP-3、RF水平比较（±s）

表3 不同疾病活动程度患者sST2、MMP-3、RF水平比较（±s）

组别 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml）稳定组（n=25） 46.34±7.54 481.02±90.35 80.03±17.89低活动组（n=26） 53.27±8.09 500.98±92.48 88.89±18.55中活动组（n=34） 56.29±8.77 510.71±98.29 104.03±19.89高活动组（n=31） 63.44±9.05 523.09±103.28 111.57±20.26 F值 31.225 29.366 36.318 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.4 sST2、MMP-3、RF水平与类风湿病情活动的相关性

Pearson相关分析结果显示，sST2、MMP-3、RF水平与DAS28评分均呈正相关（r=0.45，P=0.011；r=0.42，P=0.014；r=0.51，P=0.017），见图2。

图2 sST2、MMP-3、RF水平与DAS28评分的相关性

2.5 类风湿关节炎患者的多因素回归分析

将血清sST2、MMP-3、RF水平作为自变量，以是否发生类风湿关节炎疾病为应变量（未发生=0，发生=1），建立多因素Logistic回归模型，结果显示，sST2、MMP-3、RF均是影响患者发生类风湿关节炎疾病的独立危险因素（P<0.05），见表4。

表4 类风湿关节炎患者的多因素回归分析

2.6 类风湿关节炎患者治疗前后各指标的变化

经过12周的不间断治疗，观察组sST2、MMP-3、RF水平及DAS28评分均下降，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 116例类风湿性关节炎患者治疗前后各指标比较（±s）

表5 116例类风湿性关节炎患者治疗前后各指标比较（±s）

时间 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml） DAS28评分治疗前 55.38±9.29 505.43±100.37 97.33±19.08 6.05±1.12治疗后 29.78±7.01 275.29±69.48 30.23±7.27 3.08±1.44 t值 23.691 20.305 35.395 17.535 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

3 讨论

类风湿关节炎是一类高致残性的慢性自身免疫系统疾病，发病率呈现年轻化的趋势，而我国风湿学科起步较晚、专业性不强，加上患者对疾病认知较低，导致早期诊断率低、治疗不规范、致残率高等现象严重[7]。类风湿关节炎未经系统治疗2年致残率可接近50%，因此早发现、早诊断、早治疗是延缓疾病进展的主要方法[8]。随着对类风湿关节炎疾病研究的深入，疾病早期的血清学标志物逐渐成为研究的热点。

可溶性致癌抑制因子（sST）属于白介素受体家族，可以与白介素-33特异性结合，诱使辅助T细胞2分泌大量细胞因子调节炎症反应，与多种炎症性疾病相关[9]。sST2是其最重要的亚型之一。研究显示，sST2参与了类风湿疾病、系统性红斑狼疮等自身免疫系统疾病和变态反应性疾病的发生、发展[10]。sST2可作为类风湿疾病病情监测和疗效评估的指标[11]。MMP-3是基质金属蛋白酶家族的重要成员之一，可以通过激活其他基质金属蛋白酶和降解细胞外成分而加重炎症反应[12]。MMP-3在类风湿关节炎疾病轻度活动期时期水平就开始明显升高，能反映患者疾病活动情况[13]。RF是风湿学者公认的诊断类风湿疾病的重要、有效指标，疾病初期即可异常升高，具有较高的敏感度[14]。但在一些其他疾病中RF也会明显上升，如系统性红斑狼疮、结核、肿瘤、疟疾等，导致其特异性较低[15]。本次研究为类风湿疾病的诊断筛选了sST2、MMP-3、RF三个有效指标，结果发现，这些指标在类风湿关节炎患者中均明显升高，这与上述理论一致，可以推测这些指标可能参与了疾病的发生发展，这在张小红等[9]、武崇文等[16]、张玉飞[17]的研究中均有体现。利用ROC曲线分析其对类风湿关节炎的诊断价值，结果显示，三者联合检测可进一步提高诊断效能。

类风湿关节炎患者按照DAS28评分分为稳定组、低活动组、中活动组、高活动组四组，sST2、MMP-3、RF水平在四组患者中呈现逐渐上升的趋势，说明这些指标与疾病发展的密切相关。采用Pearson相关分析这些指标与DAS28评分均呈正相关，再次印证了上述推测。王烈等[18]的研究显示，DAS28评分≥3.2的患者RF明显高于DAS28评分<3.2的患者，RF与DAS28评分呈正相关。朱柏林等[19]的研究显示，MMP-3在类风湿关节炎患者轻、中、重度活动期中逐渐上升。这与本研究结论相同。再利用多因素Logistic回归模型分析类风湿关节炎患者的影响因素，结果显示，sST2、MMP-3、RF均是其独立危险因素，这与张伟等[3]、李小飞等[20]的研究结论一致。

经过系统规范的治疗后，类风湿关节炎患者的sST2、MMP-3、RF水平及DAS28评分均下降，说明这些指标能作为疾病监测的有效手段，临床应密切监测这些指标的变化用于评估疗效。

综上所述，血清sST2、MMP-3、RF在类风湿关节炎患者中明显升高，均是影响患者发生类风湿关节炎疾病的独立危险因素，联合检测有助于患者病情评估及疗效监测，临床治疗过程中应密切监测这些指标，及时进行干预，避免患者病情加重。