多囊卵巢综合征患者血清五聚素3水平与胰岛素抵抗及炎症状态的关系

郭洁，李小云

(三门峡市中心医院湖滨分院 妇产科，河南 三门峡 472000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种发病机制较复杂、临床表现多样且具有异质性的女性内分泌代谢紊乱性疾病，属于较常见的妇科内分泌疾病。国内一项针对7个省市开展的流调学数据显示，参照2003年PCOS诊断标准，受调查人群中PCOS的患病率为6.46%[1]。国外也有大量针对PCOS开展的流行病学调查，其数据显示，PCOS发病率为6.6%～10.0%[2]。PCOS的临床特征为稀发排卵或无排卵、高雄激素血症或胰岛素抵抗等，患者典型的临床表现包括月经周期不规律、不孕、多毛或痤疮。PCOS的病因尚不清晰，其发生可能与神经、内分泌、卵巢局部以及代谢系统等多个体系相关。已有研究证实，该疾病常呈现家族群聚现象，这提示遗传因素在PCOS的疾病发生中有一定作用[3]。有研究指出，PCOS是2型糖尿病、心血管疾病、妊娠糖尿病、妊娠高血压以及子宫内膜癌的重要危险因素，PCOS患者罹患上述疾病的风险明显较正常人更高[4]。因而建议对PCOS患者及早实施干预，以改善患者预后。五聚素3(pentraxin 3，PTX3)是近些年发现的一类分泌型脂肪因子。已有研究表明，PTX3具有改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢等一系列生物学效应[5]。本研究旨在探讨PCOS患者血清PTX3水平与胰岛素抵抗及炎症状态的相关性，以期为改善PCOS患者的预后提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年3月至2020年11月于三门峡市中心医院湖滨分院接受治疗的62例PCOS患者，纳入研究组。另选取同期于三门峡市中心医院湖滨分院接受体检的50名健康女性，纳入对照组。纳入的研究对象均签署知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会批准。(1)研究组患者纳入标准：①符合2003年鹿特丹会议制定的PCOS诊断标准[6]且出现相应的临床症状；②意识清晰且可配合进行研究；③病例资料齐全。(2)排除标准：①并发其他内分泌系统疾病；②并发恶性肿瘤；③并发严重营养不良或合并心、脑、血管、肝、肾、免疫系统等原发性疾病；④药物或酒精依赖；⑤妊娠期或哺乳期女性。两组年龄、体质量、病程以及体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般临床指标比较

1.2 检测方法均于入组研究对象月经后第3～5天清晨空腹采集肘静脉血样5 mL，静置后室温离心收集血清，置于-80 ℃条件下保存，待样本采集完毕后统一送检。采用内环境稳定模型评估公式计算稳态模型的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR)，即HOMA-IR为空腹血糖与空腹胰岛素的乘积除以22.5，HOMA-IR≥1.66表示存在胰岛素抵抗。采用酶联免疫吸附试验检测PTX3和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。使用试剂盒(上海臻科生物科技有限公司)连续检测3次，取平均值作为指标的最终结果。

2 结果

2.1 血清PTX3、HOMA-IR以及TNF-α水平研究组血清PTX3、HOMA-IR以及TNF-α水平均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清PTX3、HOMA-IR以及TNF-α 水平比较

2.2 PTX3、HOMA-IR以及TNF-α水平的相关性采用Spearman相关性分析PTX3、HOMA-IR以及TNF-α的关系，结果显示，PTX3水平与HOMA-IR、TNF-α水平均呈正相关(r=0.927、0.695，P<0.05)，HOMA-IR与TNF-α呈正相关(r=0.887，P<0.05)。

2.3 PTX3对PCOS并发胰岛素抵抗的诊断价值血清PTX3对PCOS并发胰岛素抵抗的ROC曲线下面积为0.927(95% CI：0.844～1.000，P<0.001)，诊断PCOS并发胰岛素抵抗的最佳截点为3.86 μg·L-1。见图1。

3 讨论

PCOS是育龄期女性常见的内分泌疾病，疾病特征为高雄激素血症及长期慢性无排卵，或并发明显的代谢紊乱以及肥胖、月经不调、不孕、痤疮、多毛等症状[8]。越来越多的研究证实，PCOS不仅涉及个体的生殖系统，同时与患者的多个系统相关，属于复杂的多系统综合征，而长期的内分泌代谢紊乱导致多数患者发生血脂异常的风险显著升高，发生心血管疾病、糖尿病、子宫内膜癌等疾病的危险性升高[9]。及早干预是降低上述事件出现概率的重要手段。尽管临床上对PCOS已有多年研究，但该疾病的具体病因、发病机制仍不清晰。PCOS涉及内分泌、代谢、遗传、免疫等多个方面，目前该疾病已成为妇产内分泌学研究的热点和难点之一[10]。

PTX3最早于1999年被首先鉴定，是一种与C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A共属于正五聚蛋白超家族的急性炎症蛋白，一般由炎症免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、树突样细胞以及内皮细胞等分泌或合成。PTX3已被证实在多种炎症相关性疾病，如细菌感染、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化等进程中发挥着重要作用。该因子一般通过模式识别、激活补体等途径对机体炎症进程产生调节作用。PTX3与C反应蛋白类似，被作为炎症标志物应用于急慢性感染性疾病的识别中。有研究显示，PTX3在急性冠脉综合征的发生发展中发挥了重要作用且与患者的预后密切相关，异常升高的血浆PTX3水平与心血管疾病以及慢性肾脏病相关[11]。目前国内外就PTX3在急性冠脉综合征、胰岛素抵抗等疾病中发挥的作用已达成共识，但针对PTX3在PCOS进程中的机制的研究仍然较少。本研究显示，相比于健康个体，PCOS患者血清中PTX3水平处于异常高表达状态，与之类似的还有HOMA-IR和TNF-α。这说明PCOS患者存在一定的胰岛素抵抗以及炎症反应，这与吴锐等[12]研究结果一致。研究显示，PCOS患者睾酮水平较高，这会降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌糖原的合成，PCOS患者外周组织中胰岛素受体数量的减少也会使胰岛素结合产生障碍，从而提高血中游离胰岛素水平，这些均为PCOS患者出现胰岛素抵抗的常见原因[13]。PCOS患者PTX3水平升高还会诱导粒单细胞的凋亡，抑制骨髓粒单前体细胞增殖，进而引起TNF-α水平升高，对炎症反应起到一定的调节作用[14]。这也是文中研究组患者HOMA-IR以及TNF-α水平高于对照组的主要原因。

本研究通过设立对照分组的方式，就PTX3在PCOS中的表达以及该因子同胰岛素抵抗及炎症状态的关系进行了研究，结果显示，研究组PTX3水平高于对照组。这提示PTX3与PCOS的发生发展可能具有一定联系。一项针对75例PCOS患者以及70名健康体检者开展的对照分析显示，PCOS患者血清PTX3水平出现明显升高的现象，同时患者的内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂水平也出现升高，PTX3与内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂水平呈现正相关[15]。该研究认为PCOS患者血清PTX3水平的升高可能与患者体内高雄性激素以及胰岛素抵抗相关，但并未进行更加深入的研究[15]。本研究进一步分析发现，PTX3水平同HOMA-IR、TNF-α水平均呈正相关，HOMA-IR与TNF-α呈正相关，PTX3对PCOS并发胰岛素抵抗的检验曲线下面积为0.927。这提示PTX3对PCOS并发胰岛素抵抗具有较好的诊断价值。这与夏静瑶等[16]研究结果具有一定的差异，与张雨等[17]研究结果一致。夏静瑶等[16]将100例PCOS患者与100例健康女性的临床资料进行比较，结果显示PCOS患者的血清PTX3水平更高，同时患者雌二醇水平更低，相关性分析结果显示PCOS患者血清PTX3以及雌二醇水平均与HOMA-IR呈现负相关。PCOS患者出现PTX3水平降低主要与机体存在过氧化以及血脂水平紊乱有关[16]。张雨等[17]将78例PCOS患者与67名健康者相比较，结果显示PTX3水平与HOMA-IR呈正相关，这可能与PTX3作为炎症因子介导了胰岛素抵抗进程有关，但其具体机制尚不清晰。本研究认为，出现上述差异一方面可能与不同研究样本量和样本来源的差异有关，另一方面胰岛素抵抗是PCOS的中心环节，胰岛素抵抗诱发炎症反应进而促使PCOS患者卵巢雄激素分泌增多[18]，而雄性激素具有免疫调节的作用，能够提高炎症因子水平的活性，从而进一步导致炎症反应因子PTX3水平的升高[19-20]。本研究的创新之处在于论证了PTX3水平与PCOS患者出现胰岛素抵抗这一临床现象的相关性，为预防此类患者合并胰岛素抵抗以及胰岛素抵抗的诊断提供了数据参考。但本研究在样本纳入以及对患者的远期随访方面存在一定不足，下一步拟通过扩大样本量的方式开展多中心、大样本研究，以期探讨PTX3水平对PCOS患者远期预后的影响。

综上所述，血清PTX3水平与PCOS患者的胰岛素抵抗以及炎症状态之间存在一定关联，临床医生可以考虑通过借助PTX3水平评估PCOS患者的病情进展情况。