子痫前期与宫内死胎的相关性研究进展

杨清凤 知诗卓玛 刘继红

子痫前期（preeclampsia，PE）是一种与妊娠相关的破坏性多系统综合征，本病发展呈动态性，病情可呈持续性进展，是导致孕产妇和胎儿死亡的主要原因之一。本病定义为妊娠20周之后血压升高（收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg）伴有蛋白尿或多器官损伤。PE是由多种因素导致的一种疾病，病因具有异质性。Redman于2009年提出著名的“二阶段模式”学说，胎盘灌注不良，释放多种胎盘因子为第一阶段；进入母体血液循环的胎盘因子引起全身炎症反应和血管内皮功能损害，引起一系列多样化临床表现为第二临床阶段。2014年提出了更为细化的“六阶段模式”，认为第二阶段为PE发病的关键环节，此期为滋养细胞侵袭进入子宫螺旋动脉，参与胎盘形成的时期（8～18周）[1]。

1 正常胎盘血管重铸

正常胎盘的形成对胎儿生存和生长发育至关重要。妊娠早期，大量短的毛细血管以分支型生长方式形成，在妊娠5周左右，胎盘血液循环系统建立，子宫-胎盘血管网络正式形成。植入时，细胞滋养层（cytotrophoblast，CTB）增殖分化为合胞滋养层（syncytiotrophoblast，STB）和绒毛外滋养层（extravillous trophoblast，EVT）。子宫-胎盘循环的建立依赖于两种EVTs：（1）间质绒毛膜外滋养细胞：聚集在螺旋小动脉周围，为滋养细胞侵入血管做充分准备；（2）血管内绒毛-膜外滋养细胞：间质绒毛膜外滋养层进一步分化为血管内EVT和腺内EVT，腺内EVT进入螺旋小动脉内腔，以逆行方式逐步迁移，取代内皮细胞、平滑肌细胞，使狭窄的肌性管腔转变为迂曲扩张的子宫-胎盘血管[2]。

2 子痫前期的发病机制

PE的发病机制尚不清楚，众多学者[3-5]认为不正常的胎盘植入是PE的主要发病机制，以胎盘浅着床为中心环节。滋养细胞的侵袭和迁移能力是正常胎盘形成的关键。子宫螺旋动脉重铸失败，导致螺旋动脉管径小于正常妊娠孕妇的一半、三级绒毛干发育不良、小动脉数量减少、绒毛间质纤维化、纤维物质沉积、动脉硬化等一系列病理变化[6]。Yin, G等[7]发现PE胎盘血管床体积减少，1～3级静脉和 2～3级动脉直径更小。螺旋动脉管壁随正常妊娠的进展而变薄，显微镜下可见诸多滋养细胞侵入螺旋动脉壁；而患PE的孕妇，螺旋动脉部分平滑肌残存，管壁厚于正常妊娠，微观下极少见滋养细胞侵入管壁，且大多数滋养细胞离母体血管。EVTs侵袭螺旋动脉，逆行取代血管内皮细胞和平滑肌细胞是螺旋动脉生理性转化成功的关键，依赖于EVTs的侵袭和迁移能力，在妊娠过程中，EVTs的侵袭和迁移能力受多种机制调节。

在众多调节滋养细胞侵袭和迁移能力的机制中，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）介导滋养细胞侵袭子宫蜕膜和螺旋动脉是主要机制之一。MMPs是唯一一类可以降解ECM和参与胎盘血管生成与结构性螺旋动脉生理性转化过程的锌依赖性内肽酶。Lin等[8]研究发现正常妊娠的大鼠，主动脉和子宫肌层中的明胶酶A （matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、明胶酶B（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表达增加，参与妊娠相关的血管重铸。MMP-2和MMP-9主要降解IV型胶原蛋白，可降解部分I型胶原蛋白。子宫灌注压降低的妊娠大鼠，子宫和胎盘中MMP-2和MMP-9的水平降低，子宫动脉管壁增厚、管腔狭窄、胶原蛋白的过量沉积。MMPs与金属蛋白酶的组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases， TIMP）1:1结合，而丧失酶活性。MMP-9的同型二聚体可以保持MMP-9的生物学活性，保护MMP-9不被快速降解，不与内源性的TIMPs结合丧失生物学活性，增强滋养细胞的侵袭能力，参与妊娠期间滋养细胞对螺旋动脉的浸润和对组织的生理性重塑。表皮生长因子受体/蛋白激酶c（protein kinase C，PKC）通路可以促进MMP-9同型二聚体形成，PKC的活性受胎盘缺血缺氧的影响，会导致MMP-9同型二聚体减少，降低滋养细胞的侵袭能力。动物研究表明，胎盘灌注压不足的大鼠MMP-9同型二聚体减少，而MMP-9/TIMPs复合物增多[9]。MMP-2、MMP-9减少，抑制子宫动脉扩张，增强血管收缩，加剧胎盘缺血[8]。胎盘缺血，可能通过释放肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α），导致MMP-1和MMP-7释放增加，MMP-2、MMP-9与MMP-1、MMP-7的比值降低，I型胶原沉积[10-11]。MMP-1通过内皮依赖性蛋白酶激活受体与内皮素-1途径引起血管收缩，增强血管对血管紧张素II的反应性，促进血管收缩，引起孕妇血压增高。MMPs与TIMP失衡，细胞外基质降解不充分，降低滋养细胞侵袭能力，螺旋动脉重铸失败，这些动脉易于发生动脉粥样硬化性病变[12]。灌注不良的胎盘单元释放出的自由基在胎盘细胞中引发氧化应激。氧自由基与抗氧化剂之间的平衡被破坏，促进全身性脂质过氧化作用和母体血管功能障碍[13]，引起PE的一系列多样化的症状。

MMPs的表达可通过多种机制调节。患PE的妊娠妇女胎盘组织中miR-517-5p、miR-346 和 miR-582-3p的表达水平高于没有高血压的胎盘组织。miR-517-5p通过抑制细胞外信 号 调 节 激 酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）/MMP-2信号通路，抑制ERK1 / 2 磷酸化，从而抑制MMP-2的表达，引起MMP-2的表达水平降低[14]。miR-346和 miR-582-3p通过调节胎盘所特有的血管生成因子表达调节滋养细胞的侵袭能力。内分泌腺衍生的血管内皮生长因子（endocrine gland derived vascular endothelial growth factor，EG-VEGF） 可以诱导组织特异性细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成，促进滋养层细胞侵袭能力。miR-346和miR-582-3p高表达，下调EG-VEGF，抑制滋养细胞的侵袭能力，可能是由于减弱了MMP-2和MMP-9的活性和表达[15]。越来越多的研究证明，患PE的孕妇胎盘中激活蛋白1和核因子-κB的活化过度，上调胎盘中10号染色体（chromosome 10，PTEN，一种重要的肿瘤抑制因子）转录，PTEN的过度表达，抑制 MMP-2 的活性和表达，增加TIMP-2的表达，改变了MMP-2和TIMP-2之间的平衡[16]。层粘连蛋白（laminins，LNs）是重要ECM分子家族，主要存在于基底膜中，层粘连蛋白受体1（laminin receptor 1，LR1）是LN-111的非整合素型受体，LR1的含量与MMP-2和MMP-9 活性呈正相关，LR1减少，显着抑制了滋养细胞的迁移和侵袭能力[17]。PE的氧化应激状态增加了组织因子途径抑制剂 2（tissue factor pathway inhibitor-2，TFPI-2）的表达，TFPI-2在抑制细胞外基质的降解中发挥着重要作用，TFPI-2过表达通过MAPK / ERK 级联调节下调MMP2和MMP9的表达[18]。纤维蛋白-b可能通过p-ERK1 / 2信号通路发挥功能，纤维蛋白-b表达减少，下调 MMP-2和MMP-9表达水平[19]。

除MMPs途径外，还有多种途径可直接调节滋养细胞的侵袭和迁移能力。螺旋动脉重铸的依赖于IIA型激活素A受体基因（type IIA activin A receptor gene，ACVR2A）/激活素A信号传导途径。激活素A是一种转化生长因子β（Transforming growth factor beta，TGF-β），在滋养细胞侵入和胎盘形成中期重要作用，可以诱导EVTs的的迁移和侵袭[20]。ACVR2A编码激活素A型II受体，ACVR2A表达下调损害子宫内膜蜕膜化，未蜕膜化的细胞会释放细胞因子引起绒毛外滋养层细胞的促炎症反应，过度的炎症反应可能会导致母体免疫与侵袭的滋养层细胞发生不适当的相互作用，从而最终限制滋养层的入侵并损害螺旋小动脉的重塑[21]。巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）促进EVTs的侵袭和迁移能力。MIF特异性siRNA减少MIF的表达和EVT的侵袭能力，减弱血管内绒毛膜外滋养细胞替代血管内皮的能力[22]。环状RNAcirc HIPK3（cyclic ribonucleic acid HIPK3，CircHIPK3）的过表达显著促进滋养细胞的迁移和侵袭，而下调则明显抑制了这些能力[23]。

滋养细胞的侵袭和迁移能力减弱，滋养细胞浅层侵袭，子宫螺旋动脉未能从狭窄的肌性管道转变为迂曲扩张的子宫-胎盘血管，血管阻力增大，胎盘灌注压大大低于正常妊娠胎盘，血管内皮功能障碍，从而引起PE的一系列临床症状。

3 子痫前期与宫内死胎的相关性

我国宫内死胎的定义为妊娠≥20周，胎儿在子宫内死亡。通过目前所有能够使用的系统统计，尚有14.3%～47.4%的胎儿死亡无法用明确原因解释，PE被认为是宫内死胎的一个独立危险因素。60%的宫内死胎与胎盘有关，子宫螺旋动脉生理性转化失败，胎盘灌注低于正常，可导致一系列严重后果（如胎儿急慢性胎儿宫内窘迫、窒息、宫内死胎等）。子宫螺旋动脉生理性转化失败率在宫内死胎的病例中最高[12]。

患PE的孕妇血液高凝状态和血管损伤状态比普通妊娠期妇女更为严重[24]，电镜下可见血管内皮细胞失去正常细胞结构。凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）可作为反应机体凝血功能是否正常的指标。患PE的孕妇血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB，也称凝血因子I）增高，PT、APTT均降低，凝血系统亢进，血液高凝状态高于普通妊娠妇女，血栓形成风险增加。患PE的孕妇滋养细胞侵袭和迁移能力减弱，绒毛发育不良，胎盘灌注不足，内皮细胞受损，血管内血栓形成，这是PE最常见的病理改变。患PE的孕妇体内过度合成凝血因子，血液高凝，血流流速缓慢，纤维胶原蛋白的沉积附着都会导致血栓的形成，可造成胎盘母体面大面积梗死，极易导致宫内死胎的发生。

胎盘组织病理学发现母体血流灌注不足是宫内死胎的常见原因[25]。患PE的孕妇滋养细胞侵袭能力减弱，导致滋养层细胞浅层侵袭和子宫螺旋动脉生理性转化失败，子宫血流灌注不良，出现合体滋养层细胞凋亡活跃，细胞滋养层细胞周期紊乱和合体化障碍，绒毛发育不良伴结构性损伤，导致胎盘循环障碍，可发生胎死宫内[12]。

全身小血管的痉挛和血管内皮损伤是PE的基本病理生理变化。胎盘血管痉挛，灌注压降低，引起母体全身性炎症和氧化应激[13]，导致绒毛细胞变性坏死，血管内皮细胞功能障碍，同时释放出大量的胎盘因子及炎症刺激因子，血管内皮细胞进一步受损，血管内血栓形成，胎盘缺血缺氧，形成缺血缺氧-血管内皮细胞受损-缺血缺氧的恶性循环。绒毛坏死释放促凝物质进入绒毛间隙，激活凝血过程。内皮功能障碍，内皮下胶原暴露，组织因子入血激活内源性和外源性凝血途径，大面积血栓形成导致血管管腔闭塞甚至胎盘梗死。正常妊娠时子宫蜕膜及浅1/3肌层的螺旋动脉全部重铸，血管内EVT取代血管内皮细胞及平滑肌细胞，螺旋动脉迂曲扩张，对血管活性活性物质失去反应。PE时，螺旋动脉残存的血管平滑肌对释放的血管活性物质产生反应，血管收缩，进一步加重氧化应激，加重血管内皮的损伤。胎盘血管破裂、出血易由胎盘缺血性损伤导致，造成蜕膜板和胎盘母体面的分离，导致胎盘早剥，导致宫内死胎。在妊娠期间，胎盘局部缺血诱导辅助性T细胞-17（helper T cells，TH17）细胞的表达，TH17细胞诱导激活循环和胎盘中自然杀伤细胞的细胞毒，引起宫内死胎[26]。

从中国危重孕产妇监测系统获取的数据中显示在单胎妊娠中，患PE的孕妇比血压正常孕妇发生死胎的风险高3倍[27]。PE导致宫内死胎可能与滋养细胞浅层浸润、螺旋动脉生理性重铸失败导致的母体血流灌注不良及血管内皮损伤有关。

4 研究进展

关于PE的发病机制，目前许多学者支持“胎盘浅着床”理论，滋养细胞浸润能力减弱和子宫螺旋动脉生理性转化失败是其最重要的特征。理论上增加滋养细胞侵袭力和改善胎盘子宫螺旋动脉的重铸，可以减少PE的并发症，降低宫内死胎的发生率。在胎盘附近局部应用胎盘生长因子，可以逆转胎盘灌注不足，改善缺血缺氧，并且能逆转可溶性FMS样酪氨酸激酶-1诱导的MMPs的变化，从而恢复MMPs的活性和重构能力，维持胎儿的生长发育和延长妊娠期[11]。目前对PE的治疗仍处于一个探索阶段，改善血管重铸和子宫胎盘重塑，可以作为逆转妊娠期血压升高的一种方法，可使不良妊娠结局发生的可能性明显下降，从而降低宫内死胎的发生率。