补肾化痰法改善多囊卵巢综合征糖脂代谢紊乱的研究进展*

2022-12-31耿红玲任晋洪

中国中医药现代远程教育 2022年22期

耿红玲任晋洪徐珉

(广东省中医院妇科，广东广州 510120)

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的一种内分泌代谢紊乱疾病。在育龄期妇女中的发病率为6%～15%[1]。其临床特征包括排卵障碍、雄激素升高以及卵巢多囊样改变等，常伴有高胰岛素血症和糖脂代谢紊乱，从而致代谢综合征、心血管疾病的风险增加。PCOS的病因和发病机制复杂，至今尚不明确，胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)和高雄激素血症为 PCOS 的主要病理特征，且胰岛素抵抗是其发病的中心环节和致病基础之一[2]，更是发生糖脂代谢紊乱的重要因素。PCOS患者中有70%存在IR[3]。同时研究[4]显示PCOS胰岛素抵抗患者血脂水平升高，血脂异常与胰岛素抵抗呈相关性。所以大多数PCOS患者存在糖脂代谢紊乱。异常糖脂类堆积转化为痰，痰为阴邪，损伤脾肾之阳，阻碍脾气运化水液和肾主行水功能，则导致体内水液代谢失常，聚为痰湿[5]。肥胖PCOS的中医病因主要是肾气—天癸—冲任—胞宫失调，以肾虚为本，痰浊阻滞为标，临床多见虚实夹杂。研究[6]显示临床有40%～50%PCOS患者被辨证为肾虚痰湿型。查阅近5年文献，发现采用补肾化痰法改善PCOS糖脂代谢紊乱的疗效显著，现将其综述如下。

1 肾虚痰湿为PCOS的主要病机

PCOS在中医古籍中并无记载，根据其临床表现常被归为“月经后期”“癥瘕”等疾病范畴。肾藏精，主生殖，肾精通过经脉滋养冲任。《傅青主女科》云：“经水出诸肾”，肾藏精，精化血，精血同源，肾精充足，血海满盈，月经才能如时而下。肾精亏虚，冲任失养，可致月经后期; 肾精亏虚，冲任亏损，无以化为经血，则致闭经；肾阴亏损，冲任不固，不能摄精成孕，遂致不孕。《医方集解·妇人门》云：“妇人肥盛经水二三月一行者，是痰盛而躯脂闭塞”。《女科切要》云：“肥白妇人，经闭而不通者，必是湿痰与脂膜壅塞之故也”。《丹溪心法》云：“肥盛妇人，禀受甚厚，恣于酒食，经水不调，不能成孕，以躯脂满溢，湿痰闭塞子宫故也”。若肾阳虚衰不能温蕴脾阳，则痰湿内生，流注冲任、壅阻胞脉而发本病。《素问·逆调论》指出：“肾者水藏，主津液”。肾具有升清降浊的气化之功，肾气虚则不能化气行水。清气不得升，阴浊不得降，水湿内停，积聚成痰，阻遏胞宫气机而发为本病。痰湿既可作为肾气虚的病理产物，又可作为病因而进一步加重水液停滞。张景岳《景岳全书》云:“痰之化无不在脾,痰之本无不在肾”。对于肾气虚引起的痰湿PCOS应治以补肾化痰为法，从而达到肾气足而痰浊自清之目的。故本病其本在肾，其标在痰湿，因而根本治法在于补肾化痰。

2 补肾化痰法治疗PCOS糖脂代谢紊乱研究现状

2.1 临床研究李宛静等[7]发现补肾化痰法(菟丝子、桑椹、枸杞子、苍术、陈皮等)可显著改善肥胖型PCOS-IR患者的肾虚痰湿型证候，具有下调 LH/ FSH、T等性激素水平及FINS、BMI的趋势，认为补肾化痰中药可逆转肥胖型PCOS-IR患者生殖内分泌激素水平，改善糖脂代谢情况。魏伟峰等[8]采用补肾化痰方(仙茅20 g，淫羊藿20 g，苍术15 g，清半夏10 g，续断15 g，菟丝子20 g，当归10 g，丹参15 g，红花10 g，山楂15 g，泽泻15 g，生薏苡仁15 g，胆南星15 g，香附10 g，甘草15 g)治疗肾虚痰湿型PCOS患者，发现在总有效率、体质量指数、血清性激素下降方面效果优于二甲双胍，降低血总胆固醇方面与单纯二甲双胍无明显差异，降低高胰岛素血症方面不如二甲双胍，但也取得一定效果。张娟[9]采用补肾化痰方(薏苡仁20 g，桑寄生、枸杞子、川续断、山药、法半夏、茯苓、苍术、当归及枳壳各15 g，陈皮10 g)联合达英-35片治疗PCOS，发现观察组患者的TC、TG、LDL-C及Apo-B、FSG、FINS及IR水平均明显低于对照组(P<0.01)，并认为该方中所含薏苡仁、茯苓、半夏等化痰祛湿之药的配合共同发挥了祛痰化湿之功，有效改善了PCOS的IR及脂代谢异常状况。李娟等[10]采用补肾化痰汤(菟丝子15 g，肉苁蓉15 g，熟地黄15 g，巴戟天12 g，女贞子12 g，墨旱莲15 g，莪术10 g，生白术12 g，红花15 g，丹参15 g，虎杖10 g，甘草10 g)联合二甲双胍对PCOS患者胰岛素抵抗、糖脂代谢的影响研究发现，观察组血糖代谢指标和血脂代谢改善程度均优于对照组(P<0.05) ，认为补肾化痰汤在改善糖脂代谢方面发挥了很好的作用。刘美琪[11]观察补肾化痰方(紫石英15 g，淫羊藿10 g，陈皮10 g，法半夏6 g，茯苓10 g，苍术10 g，川牛膝10 g，赤芍10 g，当归10 g，丹参10 g，川芎10 g，香附10 g，生山楂10 g)联合二甲双胍治疗肥胖型PCOS的临床效果，发现二者联合可改善患者中医证候，减轻体质量，降低LH、T、LH/FSH、FINS，升高SHBG水平，改善患者的内分泌及糖代谢，临床综合疗效优于单一二甲双胍组。黄婷等[12]的Meta分析认为，补肾化痰中药在改善PCOS合并胰岛素抵抗患者的性激素及糖代谢方面与二甲双胍疗效相当，且能有效改善临床症状，降低中医证候评分，提高治疗总有效率，安全性高。

连方等[13]临床研究发现，二至天癸合启宫丸方可能通过上调卵巢颗粒细胞p-AKT和GLUT4蛋白表达，改善PCOS患者卵巢胰岛素抵抗，提升卵母细胞发育潜能，改善PCOS患者的IVF-ET结局，并认为补肾化痰中药正是通过作用于AKT-GLUT4胰岛素代谢通路来改善PCOS患者妊娠结局。陈小娟[14]运用代谢组学技术对补肾化痰方联合二甲双胍治疗肾虚痰湿型PCOS患者的临床研究发现，二甲双胍能有效改善患者的月经周期、BMI、中医证候积分、性激素、糖脂代谢及酪酪肽(PYY)水平，但联合补肾化痰方效果更佳，初步判断补肾化痰方可能通过影响性腺轴、肾上腺轴以及肠脑轴发挥疗效而改善糖脂代谢。

对于补肾化痰法改善PCOS糖脂代谢紊乱的临床研究多数从患者血糖、胰岛素及血脂检测来评价补肾化痰中药的疗效，对于其作用机制的研究为数不多，以后可在作用机制方面深入研究。

2.2 实验研究田璐等[15]研究发现补肾化痰方(菟丝子15 g，覆盆子15 g，淫羊藿15 g，苍术15 g，当归15 g，川芎15 g，穿山甲10 g，香附15 g，枳壳15 g，桃仁15 g，胆南星10 g，茯苓15 g)能够显著抑制多囊卵巢模型大鼠血清胰岛素水平，同时能够降低胰岛素受体基因及蛋白表达水平。黄映红等[16]研究补肾化痰法(菟丝子30 g，覆盆子30 g，桑椹30 g，补骨脂10 g，鹿角霜10 g，紫河车10 g，茯苓20 g，陈皮15 g，车前子15 g，肉苁蓉15 g等)对肥胖型PCOS雌鼠脂联素受体AdipoR1、AMP依赖的蛋白激酶AMPK的影响及其调控胰岛素抵抗的作用，发现治疗组大鼠卵巢组织AdipoR1和p-AMPK表达显著增高，认为补肾化痰法可能发挥激活APN信号通路的作用,同时各治疗组大鼠血清FBG、FINS、HOMA-IR降低，卵巢组织INR表达增高，认为补肾化痰法能增加卵巢组织的胰岛素敏感性，改善卵巢局部胰岛素抵抗，并推测可能是通过上调APN信号通路实现对肥胖型PCOS伴发IR的调控。邓蒂斯等[17]研究发现，补肾化痰中药高、中剂量组卵巢颗粒细胞中AdipoR1/2的表达增高；同时中药高、中剂量组卵巢颗粒细胞p38MAPK、smad1/3、CCND2表达量均增高，推测补肾化痰法通过增强APN信号通路，促进颗粒细胞增殖，促进卵泡的生长发育改善卵巢功能，提高妊娠率；并认为补肾化痰方能活化AdipoR，并上调PPARα/β/γ的表达，改善由生殖内分泌紊乱引起的卵巢局部糖脂代谢紊乱，为卵母细胞发育为优势卵泡提供良好环境[18]。张纯等[19]研究发现补肾化痰中药高、中剂量组雌鼠血清 FBG、TC、TG、LDL、游离脂肪酸(FFA)含量均降低，脂肪酸转运蛋白1(FATP1)、HDL的表达均升高，提示补肾化痰方能有效改善肥胖型PCOS雌鼠糖脂代谢紊乱。此外，中药高、中剂量组雌鼠血清APN含量增高，卵巢颗粒细胞脂联素受体2(AdipoR2)、p38MAPK表达增高，则提示补肾化痰方能活化脂联素APN介导的p38MAPK信号通路，并认为补肾化痰方改善肥胖型PCOS糖脂代谢紊乱的机制可能是通过激活APN/p38MAPK信号通路而实现的。姚知林等[20]研究补肾化痰方(淫羊藿9 g，菟丝子9 g，墨旱莲9 g，女贞子9 g，半夏8 g，苍术6 g，茯苓6 g，赤芍8 g，桃仁8 g，丹参8 g，甘草3 g)联合二甲双胍对PCOS雌鼠TLR4/NF-κB炎性信号通路、氧化应激和胰岛素抵抗的影响，发现补肾化痰方联合二甲双胍能够显著改善PCOS雌鼠胰岛素抵抗和糖代谢异常状态，其机制可能与下调TLR4/NF-κB炎性信号通路，降低下游IL-6和 TNF-α等炎性细胞因子表达，抑制氧化应激有关。熊倩等[21]研究发现，补肾化痰方(菟丝子30 g，覆盆子30 g，桑椹30 g，补骨脂10 g，鹿角霜10 g，紫河车 10 g，茯苓20 g，陈皮15 g，车前子15 g，肉苁蓉15 g)能改善PCOS模型大鼠卵泡发育，降低血清T水平，纠正高雄激素状态，能减少血清游离脂肪酸(FFAs)的释放，且补肾化痰方高、低剂量组血清T、FFAs改善差异有统计学意义，提示补肾化痰方对肥胖高雄激素状态和PCOS脂代谢的改善作用可能存在量效关系；同时该方能降低卵巢组织中IL-1R、NF-κB的表达，抑制NLRP3/ASC2/Caspase1炎症信号通路的活化和转导，认为以上可能是补肾化痰方改善肥胖型PCOS 雌鼠卵巢慢性低度炎症的机制。

对于补肾化痰法改善PCOS糖脂代谢紊乱的基础研究多数是从调控胰岛素抵抗或炎症的信号通路方面研究，是否存在其他调控通路需要深入探讨。