富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体相关性脑炎的临床研究进展

金洪权，张东威

内蒙古民族大学附属医院神经内科，内蒙古 通辽 028000

富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）是与边缘性脑炎相关的自身抗原，之前归因于电压门控钾离子通道，2010年Lai等［1］首次提出LGI1抗体相关脑炎的概念，并且建议将该疾病归为自身免疫性突触性脑病，LGI1抗体脑炎符合边缘性脑炎的临床特点，早期的免疫治疗预后良好。

1 病因及发病机制

LGI1是一种分泌性神经细胞蛋白，在海马高度表达，LGI1的缺乏或针对LGI1的自身抗体与人类癫痫有关。LGI1与Kv1.1钾通道、去整合素和金属蛋白酶（ADAM）蛋白23发生突触前相互作用，并通过与ADAM-22细胞粘附蛋白的直接连接影响α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体（AMPARs），LGI1抗体通过抑制LGI-1蛋白与ADAM-22相互作用，引起AMPARs减少，从而增加兴奋性神经递质谷氨酸的释放，导致神经元兴奋性增高，这被认为是本病的发病机制［2］。此外，Seagar等［3］研究证实，抗LGI1抗体引起钾离子通道复合体（VGKC）中钾离子通道的密度下降，导致轴突抑制谷氨酸释放的能力降低，从而促进癫痫发生。而另一项研究显示，抗LGI抗体能够增加海马CA1神经元兴奋性，促进发生癫痫样活动［4］。Kornau等［5］通过抗原—抗体的角度分析研究认为，患者的鞘内B细胞自身免疫受LGI1抗体支配，单独的LGI1抗体即可促进神经元兴奋，进一步的研究证实鞘内免疫球蛋白扩张是LGI1抗体脑炎的特征，B细胞的强烈突变活性在本病的发生起到重要作用［6］，而细胞因子和趋化因子可充当B细胞的增强剂而参与本病的致病过程。截止目前，本病发生的具体病理生理学机制还需进一步探索。

本病发病原因至今未明，推测可能与以下途径有关：（1）感染，病毒可能参与本病的发生，特别是单纯疱疹病毒已被在LGI1抗体脑炎患者的脑脊液中检出［7-8］，个别病例发病前有腹泻病史［9］，但感染与本病的相关性需进一步探讨。（2）肿瘤，本病很少伴发肿瘤，部分患者合并畸胎瘤、胸腺瘤、肺癌、肾癌［10-11］。（3）部分患者合并其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、白癜风、过敏性紫癜、干燥综合征、荨麻疹、大疱性天疱疮、葡萄膜炎、重症肌无力，但自身免疫性疾病与本病的发生是否相关，仍不明确，在此方面，抗LGI1抗体脑炎患者的自身免疫合并症发生率高于抗NMDAR脑炎患者［12］。（4）汞中毒，汞中毒与自身免疫性疾病的病因和发病机制有关，Perez等［13］描了偶然暴露于元素汞后具有不同免疫重叠特征的两个兄弟姐妹，除了特征性的抗LGI1抗体和述抗接触素相关蛋白2（Caspr2）自身抗体外，还含有其他多种抗体。（5）遗传，LGI1抗体相关性脑炎发生在具有特定HLA亚型的人群中［14］，针对NMDAR和Caspr2的母体抗体可改变后代的发育，并对神经或精神疾病具有潜在的终生易感性［15］。

2 临床表现

2.1 一般表现

本病多见于中老年男性，通常急性或亚急性发病，病变主要累及边缘系统，以癫痫发作、认知及精神异常为主要表现，特殊表现是面—臂肌张力障碍发作及低钠血症。癫痫发作常为首发症状，发生率约为82%［1］，本病癫痫发作类型分为面臂肌张力障碍性癫痫发作（FBDS）和颞叶内侧癫痫［16］，FBDS被认为是特征性症状，其与癫痫发作密切相关，表明FBDS是癫痫发作的一部分，FBDS可能是岛叶癫痫的一种形式［17］，典型的FBDS表现为面部和肢体同步出现短暂的、反复的、主要累及单侧面部和上肢的肌张力障碍发作，癫痫发作形式多样，既可以表现为全面性强直—阵挛发作，又可以表现为局灶性发作，甚至表现为两种类型的FBDS［18］，以复杂部分性发作最多见，部分可表现为癫痫持续状态，且应用抗癫痫药物效果差。本病认知功能损害以近记忆力下降为主，在一项研究中显示，高达90.48%的患者出现记忆力下降，即便是正规治疗，14.29%的患者遗留明显的短期记忆障碍［19］，同时理解力、定向力、计算力均可有不同程度减低。精神障碍在早期可被误诊为精神病，典型的精神症状为急性发作的偏执性幻觉症状［20］，最近针对这些患者建议使用术语为自身免疫性精神病（AP）。60%～74%的患者出现低钠、低氯血症，其机制涉及LGI1抗体作用于下丘脑室旁核神经元引起抗利尿激素异常，而一些抗癫痫药物如奥卡西平也可以引起低钠血症，部分低钠、低氯血症十分顽固，补充浓盐水效果不佳。

2.2 不典型表现

LGI1抗体脑炎还有一些少见的症状，（1）表现为Morvan综合征，Ayta等［21］报道了一例LGI1抗体阳性的Morvan综合征患者，特征表现为肌强直性癫痫发作。（2）体位性低血压，Orimo等［22］报道了一例LGI1患者合并严重的体位性低血压，证实为中枢神经系统病变引起的体位性低血压，表明LGI1抗体可能与严重的体位性低血压有关。（3）表现为不典型的帕金森综合征，也可能是多系统萎缩或进行性核上性麻痹［23］。此外还可表现为发作性心动过缓、发作性胸痛、睡眠障碍、体温低、大小便障碍、体重下降等。

3 辅助检查

（1）本病的常规化验鲜有特征，血常规检查可见血小板增多，生化检查可显示不同程度的低钠及低氯，脑脊液化验可显示轻度炎症反应。血液或脑脊液LGI1抗体阳性是本病诊断性指标，脑脊液阳性率可达100%，敏感性高于血清。（2）脑电图：可表现为弥漫性或局灶性慢波，发作期颞部或其他区域癫痫放电，其中癫痫样放电占57.3%，局灶性脑电图异常包括慢波（59.3%）和癫痫样活动（53.5%）常见于颞叶区域，而特征性面臂肌张力障碍发作通常没有特征性发作脑电图［24-25］，Li等［16］报道了9例LGI1抗体脑炎患者，100%患者出现脑电图异常，1例表现为弥漫性慢波，8例表现为局灶性慢波，2例为典型的FBDS，3例为内侧颞叶癫痫样发作。（3）影像学表现：LGI1抗体的检出对本病的诊断至关重要，但由于各种原因抗体的检出延迟，会延误诊断及治疗，磁共振在疾病的诊断及预后评估方面具有价值，MRI检查阳性率大约为60%［1］，典型的磁共振表现为单侧或双侧颞叶内侧或/和海马受累，部分为基底节受累，主要为长T1、长T2信号，FLAIR呈高信号，Szots［26］等研究显示，在急性早期，FLAIR和弥DWI显示，87.5%的患者出现海马水肿，62.5%的患者出现杏仁核水肿，25%的患者出现颞叶皮层受累，疾病后期海马或全脑不同程度萎缩。正电子发射断层扫描成像（FDG-PET）在疾病的早期诊断具有独特价值，对LGI1抗体脑炎诊断敏感性高于MRI，通常显示边缘结构的摄取增加，并且可能揭示原发肿瘤的部位，更清楚地描述颞叶内侧和边缘叶的新陈代谢，在患有FBDS的受试者中更经常观察到孤立的基底节（BG）多度代谢，提示BG参与其中［27］。

4 诊断及鉴别诊断

对于中老年患者，急性或亚急性起病，表现为癫痫发作，认知及行为异常，特别是特征性的面臂肌张力障碍发作和低钠血症，头部核磁或PET见颞叶内侧或基底节异常改变，尤其是PET提示基底节区代谢增高，应考虑本病额可能，建议尽快血清和脑脊液LGI1抗体检测，如阳性，则可确诊本病。同时应与病毒性脑炎、桥本氏脑病、副肿瘤相关脑炎、朊蛋白病、精神性疾病以及LGI1抗体阴性的FBDS鉴别，以免延误治疗。

5 治疗以及预后

尽早启动免疫治疗，控制癫痫发作，减少致残及死亡几率，包括（1）免疫治疗：激素和免疫球蛋白、血浆置换是本病的一线治疗方法，激素的总疗程可达6个月，利妥昔单抗越来越多的用于治疗本病，特别是那些激素和免疫球蛋白效果差或者癫痫不能有效控制的病例，对认知症状和癫痫发作控制均有效［28］，其他如环磷酰胺、吗替麦考酚酯均可以作为二线药物。（2）抗癫痫治疗：本病抗癫痫效果差，但早期在未明确诊断的情况下，给予充分、有效的抗癫痫治疗是必要的，如卡马西平、奥卡西平［29］，但奥卡西平可能加重本病的低钠血症，临床需注意。（3）低钠血症的治疗：本病引起低钠血症常常是顽固性的，补充浓盐是一种办法，但在免疫治疗之前很难被纠正，补钠速度不宜过快，避免发生脑桥中央髓鞘溶解症。（4）合并症及并发症治疗：如有证据证明存在病毒感染，特别是合并单纯疱疹病毒，可给予阿昔洛韦抗病毒治疗；合并肺炎，给予充分的抗生素治疗；呼吸衰竭时及时呼吸机辅助呼吸；颅高压时甘露醇等脱水药物降颅压治疗；此外，营养支持、日常护理在患者疾病康复过程中意义重大。（5）积极治疗原发病：部分患者合并肿瘤、中毒等，肿瘤切除后，部分患者疾病可能痊愈［30］；如果合并中毒，特别是汞中毒，及时清除体内的毒物。本病免疫治疗效果显著，总体预后较好，复发率为35%，复发的时间长短不一，最长距发病可达8年［31］，可能与治疗不及时，激素治疗过短，或潜在肿瘤有关。

6 展望

由于本病早期的不典型性以及诊断过度依赖标志性抗体的检出，经常造成误诊或延误诊断，在诊断方面寻找更加敏感的早期诊断方法迫在眉睫，B淋巴细胞趋化因子（CXCL13）可能作为LGI1脑炎活动性炎症的潜在生物标志物具备潜在的早期诊断价值。随着影像技术的发展，PDG-PET对于本病的诊断敏感性高于MRI，PDG-PET显示，孤立的BG过度代谢可能是该病的早期标志［27］。高密度视频定位脑电图能将视频记录的癫痫发作和癫痫放电起源的关系准确记录，可能代表一种新的，安全的和可重现的方法来研究自身免疫性边缘性脑炎的癫痫发生。在治疗方面，利鲁唑能抑制钠电位和兴奋性突触后电位，该药可能用于治疗本病引起的癫痫发作；硼替佐米被证明用于治疗严重自身免疫性疾病应用一线、二线治疗效果不佳时是安全有效的。虽然LGI1水平的下降是导致本病的主要因素，但近期的研究证实，LGI1的亚急性降低可增强神经元的兴奋性和短期突触的可塑性，并且能增加神经元网络兴奋性，这为治疗边缘性脑炎和颞叶癫痫提供了新的思路。