晚期糖基化终末产物与阿尔茨海默病患者的关系

陈振杰

（安溪县医院 神经内科，福建 泉州 362499）

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）又称老年痴呆，是一种发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和记忆功能受损为特征的中枢神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型，其可延续20年，给个人、家庭、社会带来深重的负担和痛 苦[1]。据统计，2010年全球大约有3 560万例痴呆患者，预计至2050年，痴呆患者的数量将上升至 1.15亿[2]。随着经济的发展，我国正快速进入老年化社会，人口预期寿命的延长，老年性痴呆患者的数量也将迅速增加。预计到2040年，我国痴呆患病人数将是所有发达国家患病人数的总和[3]。AD的病因尚未明确，目前认为AD是在遗传、代谢及环境因素等共同作用下引起的病理过程[4]。研究发现，AD的发病与老龄代谢综合症候群密切相关[5]。糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）是蛋白质非酶糖化的终末不可逆聚合物，可介导多种病理过程。近年来，越来越多的报道提示AGEs可能也是引起 AD等变性疾病的原因之一[6]。本研究旨在探讨晚期糖基化终末产物与阿尔茨海默病患者的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我们连续收集了在2017年10月至2021年10月就诊于安溪县医院（安溪铭选医院）神经内科门诊的患者为研究对象。纳入标准：50～90岁；能完成检验或检查者；患者或家属签署知情同意书。排除标准：血管性痴呆、麻痹性痴呆、糖尿病、帕金森病、脑肿瘤、病毒性脑炎、脑外伤、甲状腺功能低下、低氧血症、尿毒症、维生素B12及维生素B1缺乏症、酒精及药物等中毒性疾病、精神分裂症、情感障碍。阿尔茨海默病的诊断是参照美国国立神经病语言障碍脑卒中和AD及相关疾病学会（NINCDS-ADR-DA）确立的AD诊断标准[7]。知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 对凡符合入选标准的病例我们收集以下临床资料：年龄、性别、受教育程度（文盲、小学、初中、高中、大学及以上）、简易精神状态检查（MMSE）量表、蒙特尔认知评估（MOCA）量表、吸烟、肥胖、运动量低、高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TA）、血同型半胱氨酸、血尿酸（uric acid，UA）、AGEs等。AGEs浓度测定：采集符合入选标准的患者静脉血（空腹），在室温下静置30 min，然后3 000转/分钟离心15 min，分离并留置 5 mL血清存于-70 ℃冰箱待统一测定。AGEs采用竞争性酶联免疫吸附（ELISA）法测定（试剂盒由采用美国RD公司提供），由专人按说明书规定进行操作。相关临床指标的统一标准：高血压为收缩压＞140 mm Hg或舒张压＞90 mm Hg，或目前抗高血压药物治疗。吸烟：＞10支/日，连续5年以上。肥胖：体质量指数（BMI＞25 kg/m2）。运动量低：不运动或每周运动＜3次、30 min以上。冠状动脉粥样硬化性心脏病：有心绞痛或心肌梗死病史。

1.2.2 分组 简易精神状态检查（MMSE）量表：25项评分小于或等于24分定义为痴呆或者蒙特尔认知评估（MOCA）量表6项评分小于或等于25分定义为痴呆[7]，并根据有无痴呆，分为有AD组，无AD组。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0软件进行统计学处理的。连续变量以均数和标准差表示，分类变量以计数和百分比表示。连续变量用独立t检验来分析，分类变量用χ2检验来分析。多因素分析采用多元Logistic回归分析。当P＜0.05认为有统计学意义，均采用双侧检验。

2 结果

2.1 无AD组与AD组一般情况比较 共收集病例 412例，其中AD组患者148例，平均年龄（73.21± 15.18）岁，男70例，女78例，非AD组患者264例，平均年龄（63.04±13.03）岁，男120例，女144例，高血压病者89例，肥胖者59例，运动量低者88例，冠心病42例，吸烟者26例。

2.2 无AD组与AD组临床资料比较 与无AD组相比，AD组患者年龄更高，运动量低者的比例更高，AGEs更高，差异显著（P＜0.05）；两组在其他指标比较上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 无AD组与有AD组患者的临床资料比较

2.3 AD的危险因素分析 以表1中有统计学意义的指标为自变量，是否有AD为因变量（是=1，无=0），进行多因素Logistic模型分析，剔除无意义的自变量，筛选出AD的危险因素。经Logistic多因素回归分析结果显示，年龄、AGEs是AD的危险因素。见表2。

表2 AD的危险因素分析

3 讨 论

AD的发病机制目前尚不明确，可能与基因突变、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激、胆碱能损伤等有关[8-9]。AD患病率高，严重损害了老年人的健康和生活质量，给患者及其家庭带来了很大的困扰，给家庭和社会造成了严重的经济负担，已成为全球性的健康问题，现在尚无彻底的治疗方案。因此探讨AD发生的危险因素，在生活中尽量规避危险因素，达到预防该病发生的目的。

AGEs是免疫球蛋白超家族跨膜蛋白中的一员，它是一种多配体受体，是蛋白质非酶糖化的终末不可逆聚合物，能够与多种内源性、外源性配体结合，并激活炎性反应等可介导多种病理过程[10]。目前发现可被识别的配体包括晚期糖基化终末产物、高迁移率族蛋白B1、β-淀粉样肽等[11]。近年来，在国内外AGEs与认知障碍相关的研究越来越多。研究发现，在神经元、海马等组织中均存在AGEs，证实外周血中升高的AGEs水平与AD患者认知功能障碍有关，并认为AGEs可能是引起AD的原因之一，血清或脑脊液中 AGEs可能成为AD早期诊断的潜在生物标志物[12]。因此探讨晚期糖基化终末产物与阿尔茨海默病患者的关系显得尤为重要。

本研究发现，年龄与AD显著相关，是AD的危险因素，这与国内外许多大型的研究结果类似[13-14]。年龄是老年痴呆症发生的危险因素已经被大部分流行病学研究证实，目前认为随着年龄增长，机体在各种基因[13]及环境因素的作用下，引发蛋白质稳态丧失、溶酶体功能失调、免疫功能障碍等病理学改变。在以上各种因素的作用下，神经元发生退行性改变，导致AD疾病的发生。

本研究从单因素分析及多因素分析均显示AGEs是AD的危险因素，这与之前的研究[4,15]一致。郭宏伟等[4]选98例AD患者为观察组，以30例体检健康者作为对照组。对比研究健康者和AD患者的外周血AGEs浓度，分析其与AD患者简易智力状态检查（MMSE）量表评分相关性，与对照组进行比较，AD组AGEs 浓度显著升高，MMSE 评分显著降低，两组差异有统计学意义（P＜0.01），Pearson直线性相关分析显示 AGEs 浓度与 MMSE 评分（r=-0.437，P＜0.01）呈负相关。Takeuchi[10]等发现AD患者大脑中神经元纤维缠结和老年斑存在AGEs，神经胶质细胞和锥体神经元存在AGEs受体。因此，本研究认为AGEs与AD显著相关，机制可能为：AGEs产生氧化应激、促进炎性反应，反馈上调自身表达，其导致的神经损伤与AD的发病密切相关[16]。

此外，有越来越多的证据表明[17-18]体育锻炼可预防AD的发生，本研究的单因素分析显示，运动量低是AD的危险因素，但多因素分析无统计学意义。原因可能与本研究的样本量较小有关，待日后大规模、前瞻性、随机、双盲、多中心临床研究进一步验证。本研究存在以下局限性：①本研究缺乏大规模、随机、双盲、多中心临床研究。②本研究选取患者的范围小，病例少，可能还有其他影响AD发生的危险因素尚未被发现。综上所述，本研究认为AGEs是AD的危险因素，二者具有相关性。