新型口服抗凝药在肥胖合并非瓣膜性心房颤动中的应用

巫雨恬 刘佳榛 王骏

肥胖是心房颤动(简称房颤)的独立危险因素[1],通过影响心房结构重塑加重房颤进展[2]。超重或肥胖的发病率逐年攀升[3],已超过全世界人口的三分之一[4]。药代动力学(PK)数据表明,随着体重增加,非维生素K 拮抗剂新型口服抗凝药(NOACs)暴露量降低,半衰期缩短;而批准的NOACs的产品标签中,没有一个对肥胖类别中的高体重或体重指数(BMI)进行调整。目前,大量临床研究肯定了NOACs的安全性和有效性,但在肥胖患者中无明确应用推荐。

1 NOACs在肥胖合并非瓣膜性房颤中的应用

文献表明,利伐沙班在NOACs中的PK 受体重影响最小。一项PK/药效动力学(PD)试验[5]评估了单剂量利伐沙班的疗效,发现高体重组(＞120 kg)和中等体重组(70～80 kg)之间的曲线下面积(AUC)和峰值水平均无差异。其他NOACs可能受到高体重或病态肥胖(体重＞120 kg或BMI＞40 kg/m2)的影响,暂无足够数据得出需根据体重调整NOACs剂量的结论。在病态肥胖和高体重人群中,由于NOACs的总体暴露量和半衰期缩短,理论上可能导致治疗失败的概率增加。

一项单中心回顾性队列研究[6]分析了NOACs在病态肥胖退伍军人中的功效,囊括2015年1月1日至2018年5月31日就诊于退伍军人医疗中心的病态肥胖患者(体重＞120 kg或BMI＞40 kg/m2)。研究发现,华法林和NOACs卒中/深静脉栓塞的年发生率相似(2.17%vs 1.54%,RR1.408,P＝0.9170),大出血的风险也相似(3.91%vs 3.59%,RR1.08,P＝0.8794)。另一项队列研究[7]同样分析退伍军人健康管理系统的数据,纳入2012年至2018年的病态肥胖患者,Cox风险回归模型提示所有NOACs的出血风险均低于华法林,胃肠道出血显著降低(P＜0.001),出血性卒中风险降低(P＜0.001),每种NOAC 的心力衰竭入院率也有所下降(P＜0.001)。

Kido等[8]荟萃分析肯定了NOACs在肥胖人群中的安全性,其包含5 项主要终点事件为卒中/全身栓塞事件(SEE)和4项评估其出血风险的临床试验,发现与华法林相比,NOACs并不增加卒中/SEE 的发生率,还会降低主要出血事件。2021年匹兹堡大学回顾性纳入了2010～2018 年接受NOACs治疗的36 094名非瓣膜性房颤患者,按BMI分为第1组(低体重:BMI＜18.5 kg/m2)、第2组(正常/超重:BMI 18.5至＜30 kg/m2)、第3组(1、2 级肥胖:BMI 30至＜40 kg/m2)和第4 组(3 级肥胖:BMI≥40 kg/m2)。平均随访3.8年,多变量Cox回归分析显示,在所有BMI类别(包括低体重和病态肥胖)中,NOACs的安全性和有效性非劣效于维生素K 拮抗剂[9]。Mhanna等[10]荟萃分析也证实了这一点,与华法林相比,NOACs的SEE 发生率和出血率均减少(OR 0.71;OR 0.60)。

药物剂量方面,李宇等[11]对9篇研究进行荟萃分析,结果显示,常规剂量NOACs治疗超重和肥胖房颤患者的有效性和安全性与华法林相似,低剂量NOACs治疗超重房颤患者发生大出血的概率低于华法林(OR 0.73,95%CI0.57～0.93,P＝0.01)。

1.1 利伐沙班 对两个美国医疗保健索赔数据库进行回顾性联合研究[12],用房颤和病态肥胖诊断代码确定病态房颤患者(1∶1倾向评分匹配),比较利伐沙班和华法林的疗效:与华法林相比,虽然利伐沙班20 mg发生缺血性卒中/SEE及大出血的概率相似,但总医疗成本(包括每位患者每年的药物费用)明显低于华法林(48 552美元vs 52 418美元;P＝0.0025)。

有研究利用2011年11月至2018年9月的Optum 去识别电子健康记录(EHR)数据[13],筛选出35 613名应用利伐沙班和35 613名应用华法林的非瓣膜性房颤患者,按体重指数(30.0～34.9,35.0～39.9,≥40 kg/m2)分层进行子分析,随访中位时间为2.6年,利伐沙班虽可降低系统性栓塞(HR0.83,95%CI0.73～0.94)和大出血风险(HR0.82,95%CI0.75～0.89),但与华法林相比无差异[系统性栓塞(P＝0.58),大出血(P＝0.44)],且不同BMI类别间的差异也无显著意义。对两个医学中心的数据进行回顾性分析[14],纳入标准包括初始应用华法林或利伐沙班治疗、年龄≥18岁、BMI＞40 kg/m2或体重＞120 kg的房颤或静脉血栓栓塞患者。结果显示,尽管利伐沙班治疗的临床失败率(治疗开始后12个月内的静脉血栓栓塞复发、卒中发生率或死亡率)和华法林相比无差异(5%vs 13%;P＝0.06),但患者住院时间明显缩短[2天(1～3)vs 4天(2～7),P＜0.0001)]。

1.2 阿哌沙班 阿哌沙班的PK 谱在高体重人群中出现改变[15]。单剂量PK/PD 研究分析了血浆浓度和抗Xa因子阿哌沙班的活性,发现高体重(＞120 kg)组的阿哌沙班峰值水平比参考体重(65～85 kg)组低约30%。此外,高体重组的AUC水平还降低约23%。由于没有对临床结果进行研究,无法确定这种降低对高体重患者的影响。

两项关于ARISTOTLE 试验的事后研究,评估了阿哌沙班在病态肥胖合并非瓣膜性房颤患者中的疗效和安全性。第一项事后分析[16]未发现研究干预(华法林与阿哌沙班)与BMI在卒中/SEE中存在显著差异(P＝0.11),阿哌沙班对脑卒中的预防效果很可能与BMI无关。第二个事后研究[17]中,体重被分为三类(＜60、60～120和＞120 kg),结果表明,阿哌沙班预防卒中/SEE的效果不受体重影响(P＝0.64)。蒙特菲奥雷医疗中心随访2013年3月至2017年3月BMI≥40 kg/m2的成年患者,阿哌沙班、利伐沙班与华法林的卒中发生率相似(P＝0.71),大出血风险无差异(P＝0.063),结果认为,三种药物在患有房颤的病态肥胖患者中具有相似的疗效和安全性[18]。ARISTOPHANES 研究[19]对2013年1月1日至2015年9月30日间开始使用阿哌沙班、达比加群、利伐沙班或华法林的肥胖伴非瓣膜性房颤患者进行回顾性分析。结果表明,在BMI＞40 kg/m2的患者中,相较于华法林,阿哌沙班卒中/SEE和出血的风险下降(P＝0.001;P＜0.001);相较于利伐沙班,阿哌沙班卒中/SEE 和主要出血事件显著减少(P＝0.008;P＜0.001);相较于达比加群,阿哌沙班主要出血风险降低(P＝0.043),卒中/SEE风险无明显差异。

1.3 艾多沙班 迄今为止,尽管还没有文献阐明体重对艾多沙班PK 的影响,但有一项研究[20]分析了11项艾多沙班临床研究的汇总数据,并将体重作为协变量纳入其中。分析对象的体重在31 kg到165 kg之间,平均为81.8 kg,所建立的模型证实:体重显著影响艾多沙班的非肾清除率,非肾清除率随体重减轻而降低。

在Engage-TIMI 48试验[21]中进行的事后分析显示,接受艾多沙班的患者中,不同BMI类别之间的血药浓度没有显著差异,抗Xa因子活性的谷浓度也没有显示出基于BMI的显著差异。在卒中/SEE、全因死亡率、大出血、主要或临床相关的非大出血或净临床预后方面,艾多沙班与华法林的疗效和安全性相似(BMI范围从18.5至＞40 kg/m2)。值得注意的是,当BMI指数增大,艾多沙班大出血的发生率也随之升高(P＝0.045)。

一项跨越10 个国家、825 个地点进行的观察性研究ETNA-AF-Europe,子分析[22]评估了常规护理下接受艾多沙班治疗的房颤患者的1年结果。其中1 310、5 565、4 346和1 446名患者,被分为≤60 kg、＞60～≤80 kg(参考体重组)、＞80～≤100 kg和＞100 kg组。1 年时卒中/SEE、大出血和颅内出血的发生率均较低(0.82%、1.05%和0.24%/年),体重组之间没有显著差异。这表明,在超重和肥胖患者中,标准剂量艾多沙班足以改善结果。

1.4 达比加群 与其他NOACs相比,达比加群在肥胖患者中可能具有不同的PK 谱。通过对RE-LY 试验[23]的事后分析,人们发现达比加群谷浓度和体重之间存在反向关系,高体重组(＞100 kg)的剂量标准化谷浓度比参考体重组(50～100 kg)低21%。缺血性卒中事件与达比加群浓度呈负相关,出血结果与其浓度正相关。有病例报告指出,病态肥胖患者的达比加群药物水平较低,可能是预防卒中失败的原因[24]。

Deitelzweig等[19]回顾性队列研究显示,在BMI＞40 kg/m2的患者中,达比加群相较华法林,缺血性卒中/SEE(P＝0.035)风险增加,大出血风险减少(P＝0.003)。Kido等[25]的研究也证实了这一点,纳入128 例房颤且病态肥胖的患者,其中达比加群组20例,利伐沙班组25例,阿哌沙班组19例,华法林组64例,NOACs组与华法林组卒中/短暂性脑缺血和出血事件风险无差异。亚组分析表明,达比加群组短暂性脑缺血年发生率比利伐沙班和阿哌沙班组高(4.03%vs 1.07%vs 0%)。

而一项队列研究[7]的亚组分析发现,与华法林相比,达比加群的心肌梗死率降低(P＝0.004)。Mhanna等[10]荟萃分析则认为,达比加群的SSE 发生率与华法林无差异(OR0.83,95%CI0.53～1.31),同 时 大 出 血 率 降 低(OR0.46,95%CI0.22～0.96)。尽管,由于样本量均较小,上述研究不足以检测出显著的组间差异,但对于病态肥胖患者,应谨慎使用达比加群。

2 小结

体重对NOACs PK 和药效学变化的影响可能具有特异性,目前尚无指南对肥胖伴非瓣膜性房颤患者应用何种NOACs进行具体指导,亦无临床研究直接进行头对头比较NOACs。近期一项网络荟萃分析[26]间接比较阿哌沙班和利伐沙班在肥胖合并房颤患者中的疗效和安全性,发现两者之间卒中或SEE 发生率无差异,主要出血率也无差异。鉴于艾多沙班相关的研究较少,达比加群不建议应用于病态肥胖患者,对于伴有非瓣膜性房颤的病态肥胖患者,考虑使用阿哌沙班和利伐沙班是合理的。药物剂量方面,提倡标准剂量的NOACs治疗[27]。晚近,Brar等[28]提出肥胖患者的抗凝方案,可供临床参考:BMI＜40 kg/m2的肥胖患者,任何NOACs均适用;BMI为40～50 kg/m2时,建议使用华法林,也可考虑阿哌沙班或艾多沙班;BMI＞50 kg/m2时,应根据临床经验合理使用华法林。当然,仍需要更多的临床研究来证实NOACs在此类人群中的有效性和安全性。