肿瘤合并心房颤动患者抗凝治疗的现状与困惑

2022-12-27王燕伟周贤惠

中国心脏起搏与心电生理杂志 2022年4期

王燕伟周贤惠

长期以来,抗凝一直是预防卒中最有效的方法,但抗凝治疗对肿瘤患者更具有挑战性[1]。对患有心房颤动(AF)的肿瘤患者选择适当的抗凝治疗,需要对卒中/全身栓塞和出血风险之间的平衡进行仔细的评估[2],以最大有效的预防卒中和避免出血风险。笔者对肿瘤合并AF 患者卒中风险及抗凝治疗的现状与困惑作一综述。

1 肿瘤合并AF患者卒中的可能机制

肿瘤合并AF患者血栓形成机制不仅限于左心耳淤积和左心收缩功能不良。越来越多的证据表明,局部高凝状态的存在也是一个相关因素[3]。在一项动物模型研究中,高凝状态促进了成年大鼠成纤维细胞AF底物的形成,肿瘤相关的高凝状态可能通过类似的途径,促进合并AF患者血栓的发生和发展[3]。人们提出了多种机制来解释肿瘤相关的高凝状态,早期认为肿瘤产物进入血流是主要的原因。最近指出其启动途径主要包括肿瘤细胞产生血栓前因子(如组织因子)引起的血栓形成,肿瘤粘蛋白触发的富含血小板的微血栓形成,内皮选择素P-和L-依赖性微血管病变以及缺氧、癌基因激活等机制,所有这些最终会导致凝血酶的生成和纤维蛋白的沉积[4];心房成纤维细胞暴露于凝血酶可诱导蛋白酶激活受体(Par)的磷酸化,导致AF的诱导性和稳定性增加,心房胶原沉积增加,促进心房成纤维细胞的促纤维化和促炎反应,从而形成AF 的底物[3]。此外,肿瘤来源的炎性细胞因子可能通过激活内皮细胞,导致包括P-选择素在内的黏附分子表达增强而潜在地加重高凝状态。这些因素促进了肿瘤合并AF 患者血栓的形成过程,从而增加了卒中风险[4]。

2 肿瘤合并AF患者卒中风险缺乏评价系统

肿瘤是AF的独立危险因素,肿瘤人群比一般人群有更高的AF风险。然而,目前尚不清楚这种关联是由什么病因、机制引起的[5]。CHADS2和CHA2DS2-VASc是目前最常用于指导AF患者卒中预防决策的临床预测工具,对于大多数患者来说,评分2分或更高通常是开始抗凝的指标。D′Souza等[6]表明,CHA2DS2-VASc评分与肿瘤患者血栓栓塞和出血的可能性有关。然而,与非肿瘤患者相比,肿瘤患者卒中的风险在CHA2DS2-VASc较低的组中明显更高,这表明在这种临床环境下,这一评分在识别低风险患者方面存在局限性。肿瘤患者卒中发病率更高,但CHADS2和CHA2DS2-VASc风险评估不包括肿瘤相关参数,CHADS2和CHA2DS2-VASc用来评估肿瘤AF患者卒中预防的风险分层尚未在肿瘤患者中得到验证[7－8],其他使肿瘤合并AF患者的风险评估复杂化的因素包括药物-药物相互作用和其他与肿瘤相关的合并症,如肾功能损害[3]等。CHADS2和CHA2DS2-VASc评分风险分层模型可能不适用于肿瘤患者。Bleed MAP评分是将肿瘤作为一个独立危险因素的出血风险工具(HR,1.8;95%CI,1.03～3.1)[1]。以上评分工具由于在肿瘤患者中缺乏验证,肿瘤合并AF患者最佳的卒中预防风险分层工具有待进一步的研究。

3 肿瘤合并AF患者的抗凝治疗现状

华法林是预防AF患者卒中和全身栓塞的主要抗凝剂,通常需监测国际标准化比率(INR)来调整其剂量。华法林在肿瘤合并AF 患者中的使用更谨慎,原因如下:①多种药物和食物相互作用、营养不良/恶病质和肝功能障碍都会影响肿瘤患者的华法林活性,导致继发性抗凝水平不可预测,使这些患者的INR 维持在目标水平更难;②侵入性手术或治疗引起的血小板减少症常常引发治疗中断;③主要出血问题,如颅内出血,尤其是在转移性疾病中[2]。尽管存在这些挑战,但目前还没有专门针对恶性肿瘤合并AF患者的INR监测指南[9]。迄今为止,肿瘤患者抗凝治疗的数据大多来自于静脉血栓栓塞症(VTE)的治疗和预防。抗凝在肿瘤合并AF患者中的有效性和安全性仍然知之甚少,目前还没有指南可供参考。肿瘤患者对华法林耐药的发生率更高,出血风险也更高,这给抗凝带来了挑战[7]。在过去的十余年中,随着直接口服抗凝药(DOAC)(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)在临床的应用和推广,AF 抗凝治疗出现了明显变化。Boriani等[10]报道了一项使用在线问卷进行的横断面调查,在活动性肿瘤、AF和CHA2DS2-VASc评分为2或更高的患者应该使用何种抗凝剂的问题中,几乎三分之二(63%)的心脏科医生宣布DOAC 是他们的首选,然而缺乏能直接证明DOAC在这种情况下的有效性和安全性的随机对照试验。DOAC预防AF 卒中的随机临床试验只包括一小部分肿瘤患者(15%),而且DOAC 在肿瘤人群中的研究只存在于这些临床试验研究的亚组分析和观察数据,证据还不够充分,所以DOAC 用于肿瘤合并AF 患者卒中预防的安全性和有效性方面缺乏指导意义。

4 肿瘤合并AF患者抗凝治疗的困境

肿瘤合并AF治疗具有挑战性,原因包括患者的目标和偏好、特定肿瘤预后的变化、营养不良/体重不足等状态。此外,还包括:①相互竞争的患病率和死亡率,最近的研究表明,有肿瘤病史的患者发生心血管疾病的风险＞2倍,心血管疾病已成为该人群非恶性肿瘤相关死亡的主要原因[11]。与非肿瘤患者的脑血管事件相比,肿瘤患者的卒中预后较差,包括住院时间延长和残疾[7]。②出血风险,肿瘤患者化疗方案增加患者的出血风险,靶向抗肿瘤药物,如布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(BTKI)伊布鲁替尼和针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,可能由于非靶向激酶抑制作用导致血小板功能障碍或血管生成途径被抑制而增加出血的风险[1]。③药物-药物相互作用,化疗药物与DOAC 同时使用,可诱导或抑制在DOAC 消除途径中至关重要的通透性糖蛋白(P-gp)或细胞色素P-450(CYP3A4)系统[3]。P-gp转运体参与所有DOAC 在肠道吸收后的重新分泌,也可能参与肾脏的清除,竞争性抑制会导致DOAC 水平升高。如伊马替尼、克唑替尼、阿比特龙和环孢菌素是CYP3A4和P-gp活性的最显著的中度抑制剂。CYP3A4清除途径参与利伐沙班和阿哌沙班的肝脏清除,在较小程度上也参与依度沙班的肝脏清除[3,12]。如苯扎鲁胺和地塞米松,是CYP3A4的强抑制剂,CYP3A4活性的中度诱导剂还包括紫杉醇、维莫非尼、泼尼松和贝沙罗汀。因此,DOAC 与P-gp 或CYP3A4的抑制剂或诱导剂联合使用会导致抗凝程度的变化,并可能影响肿瘤的治疗[1,12]。基于预期的DOAC 与抗肿瘤药物的相互作用,建议不要在接受BTKI、蒽环类药物、抗有丝分裂药物和激素药物治疗的患者中使用DOAC。除了这些抗肿瘤药物外,如维拉帕米(与P-gp竞争)、抗真菌药物(P-gp竞争和CYP3A4抑制剂)和止痛药物,如芬太尼、美沙酮和对乙酰氨基酚,也建议不要使用DOAC[12]。研究DOAC 与特定抗肿瘤药物之间的相互作用,对于肿瘤合并AF患者抗凝治疗具有真正临床意义。

5 DOAC在肿瘤合并AF患者抗凝治疗中的应用

肿瘤患者血栓栓塞和出血事件的发生率增加,这可能是肿瘤相关的结果,也可能是抗肿瘤治疗相关的血栓前状态的结果[13]。目前,对于肿瘤患者的AF 抗凝治疗还没有专门的指南,尤其是用于卒中预防的抗凝治疗是一个挑战。

在一项系统综述和荟萃分析中比较了DOAC(利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班)与华法林治疗肿瘤患者AF 亚组的疗效和安全性,数据分析显示DOAC 和华法林在卒中或全身栓塞(2.8%vs 4.0%,P＝0.11)、死亡率(16.1%vs 15.6%,P＝0.93)或大出血(7.8%vs 9.5%,P＝0.13)方面没有显著差异[14]。在Wu等[15]进行的一项研究中,患有AF 的肿瘤患者中,使用DOAC与华法林相比,卒中、全身栓塞、和大出血的风险显著降低;另一项荟萃分析也显示,与维生素K 的拮抗剂(VKA)相比,接受DOAC治疗的肿瘤患者卒中、全身栓塞和脑出血的发生率降低[16]。最近的几项研究表明,DOAC在肿瘤患者中的应用是安全的。EngageAF-TIMI48试验[17]的亚组分析显示,在新诊断和远期复发肿瘤患者(n＝1 153)中,依度沙班与华法林相比在缺血性卒中、系统性栓塞、心肌梗死的复合终点中有显著改善,这在没有活动性恶性肿瘤患者中是看不到的。在ROCKET-AF 研究[18]中,有肿瘤病史的患者使用利伐沙班和华法林的疗效和安全性与没有肿瘤病史的患者相似。ARISTOTLE 试验[19]的一项亚组分析研究了1 236例有活动或既往肿瘤病史的患者,结果显示,与没有肿瘤者相比,阿哌沙班在预防卒中、系统性栓塞、心肌梗死和死亡的复合终点方面提供了比华法林更好的保护。DOAC 被批准用于预防AF 患者卒中和全身栓塞的三项里程碑式试验的分析,表明DOAC 是肿瘤合并AF患者预防卒中的潜在可行选择[17－19]。尽管有关DOAC的数据令人振奋,但这类研究通常采用严格的排除标准,因此需要专门设计的随机试验,评估发生AF 的肿瘤患者的最佳抗凝治疗。

6 肿瘤合并AF患者应用DOAC的风险

一项基于丹麦全国人群的队列研究显示在使用VKA或DOAC处方的肿瘤患者中,血栓栓塞或出血并发症的绝对风险几乎相同。在排除了既往有血栓栓塞或出血事件的患者后,服用VKA 处方的肿瘤患者和非肿瘤患者发生此类并发症的总体相对风险相似,但在服用DOAC 处方的肿瘤患者当中,血栓栓塞事件的相对风险略有增加[20]。应用DOAC的风险还表现在:①胃肠道恶性肿瘤:一项DOAC 治疗肿瘤合并AF患者的前瞻性队列研究显示,与非肿瘤患者相比,肿瘤患者的出血风险较高的部位是胃肠道和泌尿生殖道[13]。根据主要出血数据,建议在有原发症状的胃肠病患者或十二指肠溃疡、胃炎或结肠炎等活动性胃肠黏膜异常患者中使用DOAC 时要谨慎[1];②肾功能受损:肾损害的存在在肿瘤合并AF 患者中都很常见,它会增加出血风险,并影响抗凝剂治疗的选择。肾损伤或错误的剂量可能导致抗凝剂治疗水平不足,从而增加血栓栓塞和出血并发症的风险[3];大多数的DOAC 在有或没有透析的4～5期肾脏疾病患者中的使用仍然存在争议[21];③血小板减少症:通常由清髓化疗、肿瘤侵袭骨髓和继发免疫介导现象引起,在患有肿瘤的AF患者中,由于血小板减少而暂时停止抗凝治疗的风险-收益尚不清楚[3];④抗凝中断:在肿瘤治疗中,因外科手术或介入治疗抗凝常常需要中断。中断抗凝与心血管和脑血管不良事件的风险增加有关[22]。⑤最后用于DOAC 的解毒剂和/或逆转剂仍然有限。