瓣膜性心脏病患者心房颤动的新型口服抗凝药治疗

吴贤翔 孟开幸 吴少婷 王斌 吴忠一

心房颤动(简称房颤)可显著增加缺血性脑卒中的发生风险已成为临床共识,既往通常使用华法林来预防房颤患者的卒中风险,然而自从2010年以来,大量研究显示新型口服抗凝药预防卒中的安全性高于华法林,有效性不劣于华法林,且由于新型口服抗凝药不需要定期监测凝血指标,和食物及药物之间相互作用小,因此被广泛应用于临床。房颤患者中大约有20%的患者有瓣膜性心脏病,有瓣膜性心脏病的患者通常年龄更大,且出血风险、卒中及系统性栓塞风险更高[1－2]。由于既往新型口服抗凝药的大型临床试验纳入的瓣膜性心脏病患者较少,故新型口服抗凝药在房颤合并瓣膜性心脏病患者中应用的安全性和有效性仍不明确,笔者针对近年来新型口服抗凝药对瓣膜性心脏病患者房颤的治疗应用研究进展做一综述。

1 大型新型口服抗凝药临床研究的事后分析

新型口服抗凝药包括利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班和达比加群。ROCKETAF 研究[3]为利伐沙班的大型临床研究,该研究共纳入2 003例瓣膜性心脏病房颤患者(排除二尖瓣狭窄和人工瓣膜),89.6%为二尖瓣返流,研究发现利伐沙班和华法林在卒中或系统性栓塞、颅内出血方面无显著差异,利伐沙班组的大出血发生率更高,但并不增加死亡风险。艾多沙班的大型临床研究纳入了2 824例瓣膜性心脏病患者(除外中重度二尖瓣狭窄和机械瓣),80%的患者为二尖瓣返流,结果显示艾多沙班和华法林组卒中或系统性栓塞、大出血发生率无明显统计学差异,但艾多沙班组的颅内出血发生率更低[4]。阿哌沙班的大型临床研究纳入了4 808例瓣膜性心脏病房颤的患者,73.3%为二尖瓣返流,研究发现华法林与阿哌沙班对于患者的年卒中率、年出血率及年死亡率无显著差别[2]。RE-LY 研究[5]是达比加群的大型临床研究,事后分析纳入了3 950例瓣膜性心脏病房颤患者,其中78.5%为二尖瓣返流,研究发现达比加群150 mg出血风险与华法林无显著差别,但缺血性脑卒中和系统性栓塞事件风险低于华法林;达比加群110 mg缺血性脑卒中和系统性栓塞事件风险与华法林无明显差别,但出血风险低于华法林。

综上所述,这四项大型临床研究均排除了二尖瓣狭窄和机械瓣的患者,主要纳入的瓣膜性心脏病为二尖瓣返流,以上研究显示这四种新型口服抗凝药治疗瓣膜性心脏病房颤患者的有效性不劣于,甚至优于华法林,在安全性方面,利伐沙班的出血率相对较高,余三种新型口服抗凝药的出血风险不高于华法林,达比加群110 mg的出血风险较华法林更低。

2 近年新型口服抗凝药在瓣膜性心脏病房颤患者中应用的临床研究

上述关于新型口服抗凝药在瓣膜性心脏病房颤患者的研究相对较早,均在2015年前后发表,且瓣膜性心脏病房颤的患者在2 000例至4 800例左右,样本量相对较少。近年来关于新型口服抗凝药与华法林在瓣膜性心脏病房颤中应用的研究逐渐增多。Dawwas等[6]在一项研究中纳入了56 336例瓣膜性心脏病房颤患者,研究发现新型口服抗凝药与华法林相比可显著降低卒中、系统性栓塞及大出血的发生风险。Briasoulis等[7]在另一项研究发现在瓣膜性心脏病房颤患者中,达比加群和利伐沙班与华法林相比均可显著降低全因死亡风险,在消化道出血及缺血性脑卒中的发生方面无显著差异。

此外最近也有一些基于亚洲人群的研究,一项来自台湾的大型研究发现新型口服抗凝药和华法林在瓣膜性心脏病房颤患者中缺血性脑卒中和出血方面无显著差别,但新型口服抗凝药可降低死亡风险[8]。Moon等[9]在一项基于韩国人群的研究对比了华法林和新型口服抗凝药在EHRA2型心脏瓣膜病(包括二尖瓣返流、主动脉瓣狭窄和主动脉瓣返流)房颤患者中应用的安全性和有效性,使用倾向性评分降低混杂因素的影响,研究发现新型口服抗凝药与华法林相比可显著降低缺血性脑卒中和出血事件的风险。此外,该研究在探索性分析中纳入了611例EHRA1型心脏瓣膜病(包括风湿性二尖瓣狭窄和人工瓣膜)房颤的患者,新型口服抗凝药和华法林的缺血性脑卒中、颅内出血、全因死亡无显著差别,但新型口服抗凝药治疗的患者因胃肠道出血或大出血住院的比例更低。

综上所述,近期相关的大型研究结论不尽相同,新型口服抗凝药在瓣膜性心脏病房颤患者中的有效性和安全性较华法林更高,或不劣于华法林。最近的两项荟萃分析也显示新型口服抗凝药在瓣膜性心脏病房颤患者中有更好的临床效果,其缺血性脑卒中或系统性栓塞的发生率更低,出血风险与华法林无显著差别[10－11]。此外,上述一项探索性分析的结果也为新型口服抗凝药在二尖瓣狭窄房颤中的应用带来曙光。

3 新型口服抗凝药在二尖瓣狭窄房颤患者中的应用

在不同类型的瓣膜性心脏病中,二尖瓣狭窄房颤的血栓栓塞风险最高,既往新型口服抗凝药的大型临床试验排除了中重度二尖瓣狭窄的房颤患者,因此2020ESC 房颤诊断及管理指南不推荐这样的患者使用新型口服抗凝药治疗[12]。然而在亚洲,二尖瓣狭窄发病率虽然呈下降趋势,但仍较为流行,且华法林在亚种人群中使用的出血风险更高,因此探讨新型口服抗凝药在二尖瓣狭窄房颤患者中使用的安全性和有效性极为重要[13]。Kim 等[14]在一项来自韩国的研究纳入了2 230例二尖瓣狭窄房颤的患者,研究发现新型口服抗凝药与华法林相比血栓栓塞事件的年发生率更低,两组的颅内出血事件无显著差异,提示新型口服抗凝药用于二尖瓣狭窄房颤患者是有前景的。Zhou等[13]正在进行一项大型随机对照研究,该研究对比了达比加群和华法林在中重度二尖瓣狭窄房颤的安全性和有效性,但结果尚未公布。综上,新型口服抗凝药在二尖瓣狭窄房颤中研究相对较少,其安全性和有效性仍需要大样本临床研究进一步评价。

4 新型口服抗凝药在生物瓣房颤患者中的应用

近年来关于新型口服抗凝药在生物瓣房颤患者中的研究逐渐增多,Duan等[15]在一项研究中纳入了2 672例生物瓣房颤患者,分为新型口服抗凝药和华法林抗凝,研究发现二者在预防缺血性脑卒中和系统性栓塞方面无显著差异,但新型口服抗凝药患者的出血风险更低(包括胃肠道出血、颅内出血及其他位置出血)。然而最近新英格兰杂志发表了一项随机对照研究,结果显示在生物瓣房颤患者中利伐沙班与华法林的出血风险无明显差异,但利伐沙班的的卒中风险更低[16]。此外,ARISTOTLE 研究的事后分析和最近的一项荟萃分析均显示新型口服抗凝药和华法林在生物瓣房颤患者中的安全性和有效性无显著差异[17－18]。

综上,不同研究关于新型口服抗凝药与华法林在生物瓣房颤患者中的安全性和有效性的结论尚不一致,有研究认为新型口服抗凝药的安全性更高,也有研究认为其有效性更高,还有研究认为二者的安全性和有效性无明显差异。因此,新型口服抗凝药的安全性和有效性并不劣于华法林。

5 新型口服抗凝药在机械瓣房颤患者中的应用

机械瓣较生物瓣使用年限更长,因此优先推荐于预期寿命长的患者,然而机械瓣较生物瓣的卒中风险更高,因此常需要终身抗凝。2020年ESC房颤诊断及管理指南不建议将新型口服抗凝药应用在中重度二尖瓣狭窄和机械瓣的患者,因为既往的新型口服抗凝药的研究排除了上述患者,且有研究表明对于存在机械瓣膜的房颤患者,达比加群与华法林相比会增加出血和缺血事件的风险,由此机械瓣膜患者成为了新型口服抗凝药的禁忌证[12,19]。

6 新型口服抗凝药在主动脉瓣狭窄房颤患者中的应用

退行性主动脉瓣狭窄是老年人群最常见的瓣膜性心脏病,近年来虽然新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤患者中的使用逐渐增多,但其在主动脉瓣狭窄患者中的循证医学证据仍不充足。Melgaard等[20]最近在一项观察性研究中纳入了3 726例主动脉瓣狭窄房颤的患者,平均随访3年,研究发现与华法林相比,使用新型口服抗凝药患者的卒中风险更高,出血风险更低。然而Strange等[21]在另一项研究中纳入2 677例瓣膜性心脏病房颤患者,有60%为主动脉瓣狭窄,研究发现华法林与Xa因子抑制剂的全因死亡率、卒中率和出血率无显著差别。综上,这两项研究均为观察性研究,结论尚不一致,需要大样本随机对照研究来进一步评估新型口服抗凝药与华法林治疗主动脉瓣狭窄的安全性及有效性。

在主动脉瓣狭窄患者中,经导管主动脉瓣置换术(TAVR)被证明优于内科保守治疗,并不劣于外科主动脉瓣置换,有研究统计TAVR 术患者中至少有40%合并房颤[22]。起初Seeger等[23]发现在TAVR 术房颤患者中,阿哌沙班与华法林相比术后30天出血风险更低,但二者术后1年的卒中、出血及死亡风险均无显著差异。而后陆续有两项研究发现新型口服抗凝药和华法林在TAVR 术房颤患者中的安全性和有效性无明显差异[24－25]。然而最近Tanawuttiwat等[26]发表了一项大型研究,纳入了21 131 例TAVR 术房颤患者,包括术前存在房颤或术后在住院期间发生房颤的患者,研究发现新型口服抗凝药和华法林在缺血性脑卒中方面无显著差异,但新型口服抗凝药显著降低了患者的出血和死亡风险。

综上所述,在机械瓣房颤患者中,达比加群与华法林相比出血风险和卒中风险增加,因此并不推荐在机械瓣患者中使用新型口服抗凝药。在二尖瓣狭窄房颤患者中,目前有限的证据表明新型口服抗凝药预防缺血性事件的有效性更高,但仍需要临床研究进一步评价。在主动脉狭窄房颤患者中,研究结论仍存在争议,但在TAVR 术房颤及其他类型的瓣膜性心脏病患者中,新型口服抗凝药的安全性和有效性并不劣于华法林。