癫痫的神经影像学研究进展

杨馥宁，张极峰，李萍

癫痫作为常见的中枢神经系统慢性疾病，长期、反复发作可严重影响患者的身心健康及智力水平。约有30%的耐药性癫痫患者经合理、足量的药物治疗后仍不能良好地控制癫痫发作，对这部分患者来说，外科手术是唯一可能治愈其癫痫的方法。立体定向脑电图(SEEG)的有关研究已经证明存在与癫痫活动发生及传播相关的致痫网络[1]，这意味着想要阻断致痫网络，在局部切除手术之外还需多靶点治疗。多模态神经影像学的应用有助于更好地认识致痫灶及致痫网络，确定最佳治疗策略。本文对近年来包括核磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层显像成像术(SPECT)及正电子发射断层成像术(PET)等在内的脑结构与功能成像技术在癫痫方面的研究进展进行综述。

1 MRI的研究进展

MRI是癫痫患者术前评估中最重要的一环，可将结构与功能MRI与临床症状学、脑电图(EEG)结合分析以识别致痫区域。

1.1 弥散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)

DWI是一种通过检测人体组织中水分子扩散运动方向和程度的变化来间接反映微观结构变化的影像学手段，广泛应用于中枢神经系统疾病的诊断之中。

2011年，Chatzikonstantinou等[2]报道了癫痫持续状态患者的海马DWI信号增高及与异常信号同侧的EEG改变，但是并没有观察到DWI高信号与临床特征之间的相关性。在Yokoi等[3]的报道中，22例发热性癫痫持续状态的患儿有6例出现单侧海马DWI高信号，其中2例海马高信号区表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值降低，5例伴有EEG同侧慢波或棘波。在长达9～13年的随访中发现，这6例中有5例发展为海马萎缩，并伴有局灶性癫痫发作。因此，癫痫持续状态后的DWI海马异常信号可能作为预防癫痫发作的神经保护治疗的靶点。

与以上研究不同，刘群等[4]发现50例颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)并发海马硬化的患者中，47例ADC值增高。这可能是因为海马硬化的病理改变主要为神经元丧失和胶质细胞增生，部分病例存在细胞外间隙扩张现象，从而导致水分子扩散运动速度加快，ADC值增高。而癫痫持续状态下的ADC值降低则提示了长时间癫痫活动引起的细胞毒性水肿，水分子扩散受到限制。由此可见，DWI可以反映癫痫的不同病理状态，但其在局灶性和(或)全身性癫痫发作患者中的异常改变及与临床特征的相关性尚需更多前瞻性研究证实。

1.2 扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)

DTI是在DWI的基础上衍生而来，是一种研究脑白质结构的非侵入性医学成像工具，常用各向异性分数(fractional anisotropy,FA)、相对各向异性指数(relative anisotropy,RA)、平均扩散系数(mean diffusivity,MD)等参数来评估疾病发生、进展及治疗后引起的脑内轴突、髓鞘等微结构的变化。其中FA对轴突微观结构变化高度敏感，数值随着轴突完整性的破坏而下降；MD反映分子整体的弥散水平与阻力情况，可以检测细胞水肿、坏死与结构变化，MD越大，代表组织内所含自由水分子越多。在需要手术的患者中，假如病变靠近视辐射或皮质脊髓束等功能区，术前可以通过DTI来优化手术入路，降低手术风险。

难治性TLE患者的硬化海马区表现为FA减低、MD增高，提示相应区域脑白质存在结构紊乱[5]。在脑室周围灰质结节异位症的癫痫患者中，致痫结节周围的脑白质FA减低、MD增高，其程度随着与结节之间距离的增加而减小，在病灶对侧区域，相应指标则无明显变化[6]。

除了观察与评估致痫区及周围脑白质的变化，DTI相关参数也可作为癫痫患者功能恢复的生物影像学指标。有学者认为，内侧颞叶和后扣带回区的FA与MD是癫痫后语言和记忆功能的可靠预测因子[7]。

1.3 磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)

MRS是利用磁共振化学位移现象来测定活体组织内化学成分的一种检查方法，基于氢质子的1H-MRS是人体最常用的MRS检查方式，其研究的代谢产物主要包括N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl-dl-aspartic acid,NAA)、肌酸(creatine,Cr)、胆碱(choline,Cho)、乳酸(lactic acid,Lac)等。NAA/(Cho+Cr)、NAA/Cr和NAA/Cho等比值常被用于生物代谢和神经功能的评价，NAA/(Cho+Cr)值反映了神经元受损后早期的病理改变，因此与常规MRI相比，MRS能够更早发现致痫灶。有研究认为，当NAA/(Cho+Cr)值小于0.68，或致痫侧与对侧差异大于7%时，可判定异常[8]。

TLE患者的MRS检查主要表现为致痫侧内侧颞叶NAA峰降低、NAA/(Cho+Cr)及NAA/Cr值降低，在伴有海马硬化的患者中尤为明显，这种表现与海马区的神经元丢失有关[9-10]。除致痫侧海马外，NAA水平在同侧额叶、枕叶、丘脑、颞盖、岛叶及小脑等区域白质均有降低，甚至可以累及对侧海马[9]，侧面证实了致痫网络的存在。谷胱甘肽水平升高，可能提示神经元细胞氧化应激的相关异常[11]。

目前已有学者应用超高场(7T)MRS来研究不同癫痫综合征中各化学代谢物的浓度[12]。结果表明，特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsy,IGE)患者后扣带皮层和(或)楔前叶中的谷胱甘肽浓度高于健康对照组，且后扣带皮层和(或)楔前叶中的谷氨酸浓度是药物反应的良好预测因子。但该研究也有一些不足，一是超高场强下图像分辨率较低，成像质量不佳；二是脑内化学代谢产物复杂，仅凭单一代谢物的变化判断致痫区可能产生误差。

1.4 同步脑电图-功能磁共振联合成像(EEG-fMRI)

EEG-fMRI是一种研究痫样放电的非侵入性检查方式，通过观察脑组织血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent,BOLD)信号的变化，分析与痫样放电相关的血流动力学改变，以提供重要的术前定位信息。

在一项包含了90例常规MRI阴性癫痫患者的EEG-fMRI研究中，全部病例均出现BOLD信号变化，其中69例激活信号区与电-临床症状学定位相符且范围更为局限，这说明EEG-fMRI有助于进一步缩小致痫区定位范围[13]。

Kowalczyk等[14]通过对不同类型痫样放电变异性进行动态分析，发现可以区分癫痫活动的起源与传播，并且可以通过纤维束成像显示在发作与传播中活跃的脑白质通路。在实际临床应用中，EEG-fMRI可以帮助MRI阴性、仅有微小异常或广泛多叶异常的患者确定手术切除区域或指导深度电极的放置，从而取得更好预后[15]。

1.5 动脉自旋标记成像(arterial spin labeling,ASL)

ASL是一种通过标记动脉血中的水分子来测量脑血流量(cerebral blood flow,CBF)变化的无创成像技术，CBF的变化可以作为癫痫发作起始区的生物标志物。高云云等[16]发现，癫痫患者CBF值明显低于健康对照组，全面性发作患者的CBF值明显低于局灶性发作者，证明了癫痫患者脑部灌注减低，且减低程度随着病情加重而增加。

目前已有研究应用ASL来评估脑组织的网络连通性与功能连通性，发现TLE患者的致痫网络存在一种“反转模式”，即致痫灶同侧脑组织网络连通性降低，而对侧增高[17]。致痫灶对侧脑组织的功能连通性也有增高，这可能是异常电流传播所致，也可能与对侧脑区的代偿机制有关[18]，这些基于ASL的功能连通性研究使得人们对癫痫的发生与传播机制有了更深层次的理解。

2 SPECT的研究进展

SPECT可以通过测量局部脑血流量来提供癫痫患者发作前、发作中及发作后大脑灌注的动态变化信息，与18F-FDGPET相比，脑SPECT的空间分辨率较差，但时间分辨率较高，可以识别癫痫发作起始区。

目前最常用的示踪剂是99mTc-六亚甲基丙胺肟(99mTc-HMPAO)和99mTc-乙基半胱氨酸二聚体(99mTc-ECD)，示踪剂的注射时间和发作持续时间有重要关联，理想状态下，应在发作开始35 s内注射示踪剂，注射延迟会导致大脑血液灌注模式随癫痫发作的发展与传播而发生变化[19]。

在发作期SPECT上，致痫区呈中央高灌注伴周围低灌注的表现，该低灌注区域可能是血流转移至发作部位所引起的，也可能是代表限制发作扩散的“抑制区”[20]。发作时间少于30 s时，脑血流图像只能代表发作后期而不是发作期。发作持续时间较长时，高灌注区域也不能代表准确的发作区，而是代表癫痫发作的传播区[21]。因此，临床上发作期SPECT主要用于颞外MRI阴性癫痫或MRI与临床及EEG提示不符的难治性癫痫患者，且需要根据EEG、MRI及PET等结果来综合判读SPECT的高代谢表现，而不能将其作为判断致痫区域的单一考量。

发作间期SPECT对致痫灶的敏感度和特异度均较低，将发作间期与发作期SPECT做减影处理，再与MRI配准融合(即SISCOM成像)，则可充分结合SPECT功能定位与MRI解剖定位的优势，大大提高其诊断致痫灶的敏感性与特异性。

3 PET成像的研究进展

3.1 常用显像剂相关研究

18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前最常用的示踪剂之一。在成人癫痫患者中，致痫灶表现为发作间期代谢减低、发作期代谢增高。

18F-FDG PET对TLE更为敏感，高达90%的TLE患者和60%的颞叶外癫痫患者可以通过18F-FDG PET定位致痫区域。在局灶性癫痫患者的术前诊断中，18F-FDG PET常用于MRI与EEG结果不匹配的患者。发作间期FDG代谢减低的区域可以比致痫灶大，甚至可以是致痫灶远处的其他脑区。在海马硬化导致癫痫的患者中，推测其低代谢区域仅局限于内侧颞叶，但实际上同侧颞叶及颞叶外多个脑叶都可有广泛的低代谢。因此，对于海马硬化的患者，18F-FDG PET扫描常用于定侧与广泛定位，而不是精确定位致痫灶[22]。

在儿童癫痫中，还会有发作间期高代谢出现。在示踪剂摄取期间，若患儿的EEG出现局灶性发作间期痫样放电并且持续一段时间，就会发生此种情况。虽然临床与EEG上均没有记录到真正的癫痫发作，但PET图像显示EEG上异常放电对应的区域出现局灶性高代谢，这可能是因为儿童痫样放电活动较成人更为强烈[23]。因此，进行18F-FDG PET检查的患儿最好在示踪剂摄取期间进行同步EEG监测，以便对PET图像上的高代谢区域作出准确解释。

3.2 新型显像剂相关研究

3.2.111C-ABP688

11C-ABP688是一种与代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)变构位点特异性结合的放射性配体。Lam等[24]应用11C-ABP688 PET分析单侧TLE患者与健康对照组之间不可置换结合电位BPND(binding potential,BPND；代表mGluR5受体可用性)水平的变化，并与18F-FDG摄取情况进行对比，比较2种放射性示踪剂在致痫灶定侧与定位上的准确性差异。结果表明海马头部、杏仁核区域11C-ABP688 BPND局灶性减少，海马萎缩的患者还伴有同侧颞叶皮质的异常。与18F-FDG相比，11C-ABP688成像体现了更大的半球间差异，能够更加准确地辨别致痫区。

3.2.211C-氟马西尼

3.2.311C-PBR28

11C-PBR28是一种18-kDa转位蛋白(TSPO)配体，在生理条件下，大脑TSPO表达较低，在与炎症相关的小胶质细胞激活时表达上调[27]。Hirvonen等[28]发现TLE患者致痫灶同侧脑组织(海马、海马旁回及杏仁核等)11C-PBR28摄取较对侧增高，在海马硬化患者中更为明显。除致痫区之外，对侧脑区的摄取也显著增高。这表明TSPO的增高可以超出致痫区范围累及整个颞叶和颞外区域，也提示抗炎治疗可能对于耐药性癫痫有重要作用。

3.2.411C-UCB-J

11C-UCB-J是突触囊泡蛋白2A的放射性配体，Finnema等[29]将TLE患者11C-UCB-J的区域结合情况与18F-FDG摄取情况进行比较，发现患者发作起始区11C-UCB-J结合减少，与对侧脑组织摄取的不对称指数较18F-FDG PET更高。这说明11C-UCB-JPET对致痫灶诊断的敏感性更高，可以作为TLE患者术前评估的生物标志物。

3.2.511C-α-甲基-色氨酸(11C-AMT)

11C-AMT PET显像发作间期可见皮质致痫灶摄取增高，在皮质发育畸形患者中尤为常见[30]，对隐源性部分型癫痫也有一定诊断价值[31]。除此之外，结节性硬化患者的致痫性结节在发作间期AMT摄取较高[32]，可据此对致痫性结节和非致痫性结节加以区分，为外科治疗提供更多可能。

3.2.611C-胆碱

胆碱作为一种内源性底物，在细胞膜结构完整性和信号传递等生化过程中起着重要的作用，在星形胶质细胞增殖时，胆碱水平增高。致痫灶的神经元丢失或发育异常经常伴有星形胶质细胞的增生[33]，因此，有学者应用11C-胆碱作为诊断癫痫的新放射性示踪剂。8例疑似岛叶癫痫患者注射示踪剂40 min后，双侧岛叶皮质内胆碱的时间-放射性曲线有显著差异；注射后60 min内致痫侧岛叶皮质有大量胆碱缓慢积聚。经SEEG与手术证实，8例患者均为岛叶癫痫且预后良好，说明11C-胆碱PET在岛叶皮质致痫灶的定位中有很大的应用价值[34]。由于岛叶位置较深，头皮EEG往往具有误导性，临床症状学可同时具有额叶、颞叶及顶叶癫痫的特点，18F-FDG PET上病灶的低代谢又常被岛盖区域的高代谢掩盖而造成漏诊，因此，11C-胆碱可以应用于岛叶癫痫的定侧与定位诊断。

4 总结与展望

癫痫手术成功的关键在于致痫灶的准确定位，多模态的影像学手段不但能显示致痫灶的结构改变，也从代谢和分子水平显示了功能改变，使得人们提高了对致痫网络的认识，有助于临床优化手术入路。未来关于癫痫成像生物标志物的研究将在癫痫的发生发展、手术方案的选择及预后评估中发挥更大价值，为临床干预甚至逆转癫痫病程提供更多可能。