功能磁共振应用于癫痫灶定位的研究进展

张子璇，张其锐，张志强

癫痫是一类重大的神经系统慢性疾病，居神经系统疾病第二位(仅次于脑血管疾病)。不同于脑血管病及痴呆等病人主体为老年人，癫痫多为早年低龄发病，长年甚至终生难以彻底控制，并造成巨大的社会卫生负担。癫痫的临床治疗以药物为主，约有1/3的药物难治性癫痫患者需要接受手术治疗。精准定位致痫灶是手术治疗的前提，然而常规CT和MRI检查只能检测到显著结构性病变所致的症状性癫痫。约有15%～30%的难治性局灶性癫痫患者在MRI上没有明显可见病变[1]，功能磁共振(functional MRI，fMRI)弥补了常规MRI阴性癫痫定位诊断的不足，已成为当前癫痫影像学研究的主要方向。在当前临床常用的癫痫功能成像技术中，正电子发射断层成像术(positron emission tomography,PET)、单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography,SPECT)等核素成像方法可以通过代谢、灌注及受体分子活动等定量化参数观察癫痫活动，但是需要注射放射性示踪剂，并且价格昂贵，特异性不高[2]。血氧水平依赖性(blood oxygen level dependent，BOLD)fMRI因其具有无创、适宜的高空间、高时间分辨特征，成为脑科学及神经疾病领域广受欢迎的研究工具。既往fMRI研究多关注于语言及记忆等认知功能的观察及术前功能区的定位、定侧和预后预测[3-5]。近来研究表明，fMRI具有辅助定位致痫灶的前景，主要使用假设或数据驱动的方法，无需执行特定任务，即可获得脑区水平病理状态下高维时空特性的脑映射，反映致痫灶区的异常活动。本文就 fMRI 在癫痫灶定位方面的应用作一综述。

1 致痫灶与BOLD活动的关系

1.1 致痫灶电生理特征

清楚癫痫活动相关脑区的概念有利于对致痫灶的定位分析。CT和MRI上可见的癫痫相关局灶性病变通常称为癫痫病理灶，而实际上产生临床癫痫发作的皮层区域称为癫痫发作区。癫痫发作间期也会出现频繁的电生理事件，也就是间期痫样放电(interictal epileptiform discharges ，IED)，产生这种亚临床放电的皮层区域，又称为癫痫刺激区，可以通过侵入性或者非侵入性脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)及fMRI检测到。此外，癫痫异常电活动可以导致远隔皮层的功能异常，即功能损害区[6]。受环境所限，fMRI绝大部分只能检测到亚临床发作的间期痫样放电活动，反映的是癫痫刺激区和相应的功能损害区活动。而仅在无惊厥性发作的失神性癫痫中，很少有机会能够记录到发作期癫痫活动相关的脑改变。

1.2 BOLD信号与间期痫样放电

神经元电生理活动的增加会导致局部血流的增加，依靠血红蛋白和脱氧血红蛋白之间的磁化差异而产生BOLD信号，因此BOLD-fMRI能够绘制与大脑不同状态、任务或刺激下相关的信号强度变化，从而实现皮质功能的可视化。 既往研究发现，发作期或者发作间期IED可以导致癫痫刺激区BOLD信号增高及癫痫网络的信号异常，为表征癫痫患者致痫灶或者癫痫网络提供了有益的帮助[7]，并且切除最大BOLD激活的脑组织与良好的术后结果有关[8]。

2 fMRI癫痫活动检测技术

大脑在静息状态下， BOLD信号中存在周期性的低频生理振荡(0.01 Hz～0.15 Hz)，通常认为这种低频信号是神经元活动引起的，在远隔大脑功能相关脑区存在时间同步性，且与心跳和呼吸运动无关[9]。癫痫的异常电活动会破坏静息状态下的BOLD自发性神经振荡，引起BOLD信号的变化。并且，BOLD-fMRI的高空间分辨率使其非常适合定位癫痫活动。而fMRI最终可观察到的脑激活图，主要是基于各种统计方法得到的统计参数图。引入各种统计算法后，可以从不同角度定量地反映脑活动。根据实验设计的分类，可以分为基于假设驱动和基于数据驱动两大类。

2.1 假设驱动-EEG-fMRI技术

广义线性模型是一种最常用的假设驱动方法，可以用来显示BOLD信号与实验范式之间的关系。由于自发性IED是不可预测的事件，人们采用同步EEG-fMRI技术，通过EEG标记IED的时间信息，来观察癫痫活动相关脑血流动力学变化，获得相关fMRI活动的空间信息，并观察脑区之间的相互作用，从而实现癫痫活动定位、定侧及癫痫网络研究[10-12]。这种技术结合了EEG的高时间分辨率和fMRI的高空间分辨率的优点，还可以多模态联合如EEG-fMRI-PET融合等方式更全面地对癫痫脑功能受影响情况进行全面观察[13]。但该技术依赖于EEG对间期癫痫活动的检出，并且存在同步设备间伪影干扰、血流响应函数难定及复杂的软硬件操作等问题。

2.2 数据驱动

数据驱动算法不需要先验的假设模型(血流响应函数)和预知的设计模式(癫痫放电时间)，仅通过分析 fMRI 数据自身特点实现脑活动的检测，充分利用多种分析方法，可以弥补EEG-fMRI的诸多不足和限制。

2.2.1 时间聚类分析(temporal clustering analysis,TCA)

TCA技术可以检测不规则的瞬态fMRI信号，可以敏感检测癫痫相关网络，但是也易受到运动伪影和生理噪声的干扰。Maziero等[14]使用TCA与EEG-fMRI，观察两者对局灶性癫痫的检测能力，显示出TCA比EEG-fMRI对癫痫网络检出能力更高，且在EEG上无IED或者无法进行EEG-fMRI的患者仍具有定位效能。但这种方法往往更可能识别的是癫痫网络，而并非是致痫灶，并且需要EEG和MRI证实[15]。

2.2.2 独立成分分析技术(independent component analysis,ICA)

ICA是一种用来从多维统计数据里找到隐含的因素或成分的方法，在神经影像学领域，ICA可将全脑体素信号分解为空间和时间上相互独立的成分，通过捕捉瞬态或者任务相关的fMRI激活[16]，可以用于检测癫痫相关活动。ICA在多项研究中成功检测出与手术切除一致的fMRI激活图[17]，提示其表征致痫灶的强大潜力。但是其局限性在于癫痫活动成分的确定及数量有很大的主观先验性，从而可能产生假阴性或者假阳性的结果。

2.2.3 低频波动振幅和分数低频波动振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF /fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)

ALFF和fALFF测量是为了检测自发波动的强度而开发的，定义为低频范围内的总功率(0.01 Hz～0.08 Hz)[18]。ALFF是对单个体素的自发区域神经活动的直接测量，并且可能反映大脑能量代谢。但ALFF可能被呼吸、心脏活动及运动引起的非神经生理波动影响。Zou等[19]在ALFF的基础上提出fALFF，即特定频段上(0.01 Hz～0.08 Hz)上的ALFF值与整个频段上ALFF值的比值[19]。fALFF能有效地降低脑室系统及大脑血管间隙的噪声影响，提高自发性脑活动检测的敏感性和特异性。癫痫活动引起BOLD信号改变的同时，也会引起ALFF或者fALFF信号改变。有学者使用ALFF量化致痫灶区的活动[20]，发现ALFF的改变与癫痫活动强度相关，反映了癫痫发作网络内代谢需求的增加[21]。

2.2.4 局域一致性(regional homogeneity，ReHo)

ReHo分析技术是基于体素的度量，使用肯德尔一致性系数(KCC)来评估给定体素的时间序列BOLD信号与其最近邻体素的时间序列的相似性[22]。ReHo值越高，表示局部脑区的神经元活动在时间上趋于同步。癫痫活动在电生理特征上表现为异常增高的局部神经元活动同步性，亦可引起 BOLD 活动局域同步性的增高。Pedersen等[23]使用ReHo以89.3%的高准确度将局灶性癫痫受试者从健康对照者中分类出来，显示其检测癫痫活动的强大能力。

2.2.5 脑连接技术

功能连接(functional connectivity，FC)是确定不同大脑区域之间功能协调和相互作用的可靠而有效的指标。由于癫痫患者和正常人之间的脑网络存在巨大差异，有研究发现，立体定向脑电图(stereo-electroencephalography,SEEG)定义的癫痫刺激区具有更强的FC，并且与IED活动强度具有相关性，提示FC的改变可能具有提示致痫灶分布的潜力[24]。但是，由于功能网络构建方法的局限性，多采用基于感兴趣区(region of interest，ROI)的方法研究局部脑网络，难以表征全脑功能连接组。功能连接密度(functional connectivity density， FCD)是一种新颖的体素水平图论方法，可以刻画节点在人脑网络的中心程度[25]。无需选定ROI，通过设置FC(相关系数)阈值，定量分析FC数量，无偏反映全脑FC。图论的研究显示，节点区域更易受到癫痫的影响。多项临床研究也表明无论在有无IED的情况下，相比于非致痫灶区，致痫灶区往往具有更明显的节点度的改变[26-27]。

3 对致痫灶定位的临床及机制研究

3.1 EEG-fMRI的临床应用

相比侵入性SEEG分析，EEG-fMRI为癫痫患者术前评估提供了一种非侵入的替代方案，以绘制和定位与癫痫活动相关的精确脑区域。Kowalczyk等[28]评估了118例复杂且难以定位的局灶性癫痫患者术前EEG-fMRI 扫描对于手术的指导效果和临床结局，结果显示EEG-fMRI对细微结构异常或者广泛异常患者的手术决策具有重大影响[28]。与源定位的EEG、MEG相比，EEG-fMRI对于致痫灶的检出也具有较高的特异性[10]。对于最常见的MRI阴性的局灶性癫痫(Rolandic癫痫)，一般检查技术很难对癫痫活动灶进行定位，但是频繁的IED使得EEG-fMRI可以检测到放电期间Rolandic区的BOLD信号的显著激活[29-30]，这有助于对癫痫灶的定位、定侧及后续临床诊疗。

对于原发全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsy,IGE)，EEG-fMRI可以发现潜在致痫网络及癫痫活动传播。例如EEG-fMRI结合动态因果模型(dynamic causal model ，DCM)研究遗传性全身性癫痫患者参与广泛棘波发放(generalized spike-and-wave discharges,GSWD)的产生和时间演变的网络，发现丘脑和默认模式网络(楔前叶和内侧前额叶)在触发和维持GSWD的作用[31]；并且EEG-fMRI还可以进一步评估丘脑核团在GSWD的传播,Kay等[32]的研究发现在GSWD期间，中央中核-束旁核复合体被激活，然后前核被激活，提示GSWD的早期传播和维持可能分别属于后层内核和腹前核。

抗癫痫药物也可能会影响IED引起的BOLD信号。Zhang等[29]通过EEG-fMRI获取Rolandic患儿左乙拉西坦用药前后Rolandic区IED相关脑活动变化，间接反映抗癫痫药物的治疗效果。Xu等[33]结合RSLA指标，通过EEG-fMRI观察到左乙拉西坦特异性的抑制Rolandic区IED对神经元的激活,从而抑制癫痫发作的早期趋势，EEG-fMRI可使药物治疗反应可视化从而进行癫痫活动定位[33]。

3.2 数据驱动的静息态fMRI对癫痫活动的检测

既往在不同类型癫痫的静息态fMRI研究中发现，各指标观察到的异常活动与癫痫病理灶或者癫痫网络的分布模式一致或者相似，提示静息态fMRI可能为致痫灶的定位提供有价值的信息。Zhang等[34]最早使用ALFF来绘制内侧颞叶癫痫患者的发作间期活动，发现ALFF是一种有效的用于检测癫痫活动的fMRI分析技术，并且可能具有内侧颞叶癫痫患者定位或至少侧向化的临床潜力。近年来，也有研究使用静息态fMRI指标ALFF、fALFF及ReHo同PET-CT、视频脑电图(video-EEG,V-EEG)定位技术进行系统比较，观察其对局灶性癫痫患者致痫灶的检出能力，发现静息态fMRI的敏感性与FDG-PET相当，特异性与V-EEG相似[35]。另外有研究发现，73.7%的难治性局灶性癫痫患者的ALFF激活与SEEG定义的癫痫发作区具有一致性，且显示出较高的敏感性和较低的假阳性率，而ReHo和FCD较低[36]。在非难治性癫痫中，静息态fMRI同样也可以用于癫痫活动的检出。Dai等[30]使用格兰杰因果密度(granger causality density ，GCD)观察Rolandic癫痫患儿,发现GCD图与IED激活图存在高度的相关性(时间和空间)。Zhang等[21]使用ALFF以88.23%的准确性识别了EEG记录无IED的Rolandic患者和正常人。

上述研究大多对一个或者多个指标分别进行单变量分析，研究间结果变异性较大，且所用的参数多基于BOLD信号的常规频带(约0.01 Hz～0.08 Hz)，无法充分利用静息态fMRI多种分析方法且丰富内在信息的特点。有研究表明，ALFF与FCD失耦合的新指标提高了对内侧颞叶癫痫的癫痫灶检测效果[21]。Luo等[37]使用ALFF、fALFF、ReHo、DC、VMHC和长程、短程FCD的多参数组合分类轻度创伤性脑损伤和正常人的能力高于任一单个成像参数。静息态fMRI大量的成像指标从各个方面提供大脑活动的丰富信息，并且可以多模态联合[38]，可以更全面地观察脑活动。对于异常自发活动的癫痫患者,多静息态fMRI参数组合的分析方法可能更具有提高癫痫灶区检测能力的潜力。

3.3 癫痫发放活动对其他脑功能的损害和影响

短暂性癫痫事件(如IED)除导致源灶区局部脑活动的改变之外，还会引起远隔脑区的功能甚至整个大脑的改变。在局灶性癫痫如内侧颞叶癫痫患者中，IED期间不仅同侧颞叶可出现显著的激活，同时，在默认模式网络亦出现异常(去)激活[21]。DMN作为调节内部精神活动和外部认知任务的重要脑区，其失活可能提示癫痫放电导致的大脑对癫痫的反应性降低。此外，有研究使用GCD及DCM等方法，认为Rolandic癫痫在非IED状态转换至IED状态时，丘脑负荷可能在癫痫样活动的调节和传播中发挥重要作用[39]。在全面性癫痫患者中，GSWD期间丘脑-皮质的异常同步导致丘脑的连通性增加，而一些高阶认知网络(DMN、背侧注意网络、凸显网络)的皮质活动水平降低(连通性减低)，提示与认知相关的内在过程可能被癫痫放电劫持，表现为失神发作甚至意识丧失[31]。

4 存在的挑战与前景

目前，fMRI已广泛用于癫痫术前规划和术后效果判断。包括与任务相关的语言和记忆功能的定位、替代建立语言优势的侵入性Wada测试，近些年 fMRI 数据分析方法的新发展拓宽了癫痫定位的新应用。但是在充分肯定 fMRI应用价值的同时，也应该关注其技术的缺陷与不足，如 BOLD 反应与真正神经电信号特性之间的差异、癫痫活动检测统计阈值的选择以及头动对结果的影响，在实际应用中都应加以考虑。而fMRI分析方法繁多、不同参数反映癫痫活动的意义指向不明、指标间的关系仍有待进一步探讨。虽然现在对各种技术的理解仍有限，但相信随着人们对癫痫神经影像学的探索，以及 fMRI技术的进步，其在癫痫定位方面将会取得更大的成果。